Fabryn tauti

• ICD–10: E75.2, OMIM: 301500, ORPHA: 324

Muut sairaudesta käytetyt nimet:

• Anderson-Fabryn tauti
• Angiokeratooma corporis diffusum
• Hereditaarinen dystooppinen lipidoosi
• Alfa-galaktosidaasi A:n puute
• GLA:n puute
• Keramiidi-triheksosidaasi-puute

Fabryn tauti on harvinainen, X-kromosomissa periytyvä, alfagalaktosidaasi A-entsyymin puutteesta johtuva rasva-aineenvaihdunnansairaus, jossa elimistöön kertyy neutraaleja sfingolipidejä. Kertyminen alkaa sikiöaikana ja etenee hitaasti aiheuttaen monimuotoisia oireita ja hoitamattomana ennenaikaisen kuoleman. Odotettavissa oleva elinikä on hoitamattomana miehillä ollut 20 ja naisilla 15 vuotta lyhyempi kuin normaaliväestössä.

Taudin mekanismi ja periytyminen

Tauti johtuu GLA-geenin mutaatiosta, joita on todettu yli 900 erilaista. Neutraaleja sfingolipidejä – tärkeimpänä globotriaosylkeramiidia (GL-3) – kertyy aivojen hermosoluja lukuun ottamatta kaikkien solujen lysosomeihin (eniten verisuonten seinämiin, sydänlihakseen ja -läppiin, munuaisiin ja ääreis- ja autonomiseen hermostoon) aiheuttaen kudoksissa tulehdusreaktion ja sidekudostumista ja sitä kautta solu­tuhoa. X-kromosomaalisen periytymistavan mukaisesti GLA-geenin mutaatio aiheuttaa miehillä aina sairauden.

Naisilla toisessa X-kromosomissa oleva normaali geeni saattaa lieventää taudinkuvaa (soluissa joko mutatoitunut tai terve geeni vallitsee). Sairaan miehen tyttäret perivät isältään aina mutaation. Äidiltä mutaatio periytyy lapsille 50 prosentin todennäköisyydellä sukupuolesta riippumatta.

Diagnosointi

Fabryn taudin diagnoosi varmistetaan yleensä mutaatiotutkimuksella, mikäli suvun mutaatio on tiedossa. Miehillä diagnoosi voidaan tehdä osoittamalla plasman tai valkosolujen pieni tai puuttuva alfagalaktosidaasi A-entsyymin aktiivisuus. Naisilla diagnoosiin voi riittää pelkkä sukuhistoria, koska naisella on aina mutaatio, mikäli hänellä on sairas isä tai sekä sairas poika että sairas veli.

Esiintyvyys

Arviot Fabryn taudin yleisyydestä vaihtelevat. Todennäköinen esiintyvyys länsimaissa on 1:50 000. Suomessa Fabryn taudin diagnoosin saaneita potilaita on hieman yli 100. Fabryn taudin oireet alkavat useimmiten jo lapsuudessa. Pojilla oireet ovat vaikeampia kuin tytöillä.

Aikaisemmin tyttöjä ja naisia pidettiin joko oireettomina tai lieväoireisina taudinkantajina. Tämä käsitys on viime vuosien aikana muuttunut. Myös naisen sairaus voi olla monioireinen ja luonteeltaan etenevä riippuen siitä, vallitseeko suurimmassa osassa soluja mutatoitunut vai terve kromosomi.

Oireet

Monimuotoisuus tekee taudista vaikeasti tunnistettavan. Yleisoireita ovat raajojen kärkiosien neuropaattinen kipu, heikentynyt tai puuttuva hikoilu, huono rasituksen- ja kuumansietokyky, selittämätön kuumeilu, kasvojen ja raajojen turvotus, raajojen puutuminen, väsymys, laihtuminen ja vatsavaivat.

Tyypillisiä löydöksiä ovat ihon angiokeratoomat (punaiset, pistemäiset ihomuutokset), joita esiintyy valtaosalla miespotilaista. Niiden tyypillisiä esiintymispaikkoja ovat navan seutu, pakarat, reidet ja sukuelimet. Oireista varsinkin hermoperäistä kipua on yli puolella potilaista jo nuoruusiällä.

Cornea verticillata on silmän sarveiskalvon viuhkamainen samentuma, joka on Fabryn taudille tyypillinen muutos. Se on löydettävissä monella Fabryn taudin potilaista, mutta esiintyy harvoin terveillä ihmisillä.

Sydän- ja verenkiertoelimistön oireet ja löydökset ovat tavallisia. Lähes kaikilla hoitamattomilla aikuispotilailla on rintakipuja, rytmihäiriöitä, korkea verenpaine, nousevan aortan laajentuma tai sydän­lihassairaus. Miehillä vasemman kammion liikakasvu on tavallisempaa kuin naisilla. Klassista sepelvaltimotautia ei kuitenkaan esiinny Fabryn tautia sairastavilla potilailla normaaliväestöä enempää.

Munuaisten sfingolipidikertymistä seuraa valkuais- ja verivirtsaisuutta, sekä tilan edetessä munuaisten vajaatoiminta. Vaikea munuaissairaus onkin aiemmin ollut taudin merkittävin kuolinsyy. Nykyään sydänperäinen kuolema on yleisin.

Yhteenveto klassisen Fabryn taudin oireista

• Alle 20 vuoden iässä:
  • kivut (joillakin potilaista kipukriisejä)
  • silmälöydökset (sarveiskalvon samentumat)
  • ihomuutokset (angiokeratoomat)
  • turvotukset silmien ympärillä ja nilkoissa
  • vatsaoireet
  • hikoiluhäiriöt (hikoilemattomuus).
• Yli 30 vuoden iässä sairaus aiheuttaa kudosvaurioita
  • taudin kriisijaksot usein lievittyvät nuoruusvuosien jälkeen
  • sydämen toimintahäiriöt
  • aivoverenkiertohäiriöt
  • munuaisten vajaatoiminta.

Fabryn taudista tunnetaan kaksi eri muotoa. Klassinen Fabryn tauti on sairauden tavallisimmin diagnosoitu ja tunnetuin muoto. Sydän- tai munuaismuutoksiin rajoittuvaan tautiin liittyy vain harvoin klassisessa tautimuodossa todettavia muita oireita, ja se on ennusteeltaan klassista muotoa parempi. Fabryn taudin ennustetta heikentävät niin munuais-, sydän- kuin aivoverenkiertohäiriöiden ilmaantuminen.

Hoito

Fabryn taudin hoito oli aiemmin oireiden lievitystä. Entsyymikorvaushoito tuli mahdolliseksi vuonna 2001, kun EU:n markkinoille hyväksyttiin kaksi geeniteknologisesti valmistettua alfagalaktosidaasi A:n rekombinanttivalmistetta, agalsidaasialfa (Replagal®) ja algalsidaasibeeta (Fabrazyme®). Molempia annetaan laskimoinfuusiona kahden viikon välein. Molemmat saattavat aiheuttaa allergisia reaktioita. Molempien kohdalla on myös havaittu vasta-ainemuodostusta, joka saattaa heikentää entsyymikorvaushoidon tehoa.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kahden viikon välein annettu entsyymikorvaushoito vähentää GL-3:n määrää virtsan sedimentissä ja pienentää glykosfingolipidien kertymiä verisuonten kapillaarien epiteelisoluissa, munuaiskerästen- ja munuaistubulusten soluissa.

Oireista neuropaattisen kivun ja vatsavaivojen on todettu lievittyvän hoidon aikana. Munuaisten suodatusnopeuden laskun on todettu osalla potilaista pysähtyvän ja joillakin potilailla munuaisten toiminta on hoidon myötä parantunut. Sydämen osalta hoito näyttäisi pienentävän vasemman kammion massaa ja parantavan pumppausvoimaa.

Hoidon on osoitettu hidastavan lopputapahtumien, kuten munuais-, sydän-ja aivoverenkiertokomplikaatioiden kehittymistä sekä kuolemantapauksia lumelääkkeeseen verrattuna. Uusimpien seurantatutkimusten mukaan entsyymikorvaushoito näyttäisi pidentävän Fabry-potilaiden elinaikaa.

Fabryn taudin entsyymikorvaushoidon indikaatiot:

1. Hoito aloitetaan Fabryn tautia sairastaville pojille/miehille mahdollisimman nuorena (8–10 vuoden iässä mahdollisuuksien mukaan).
2. Hoito aloitetaan kaikille naisille, joilla on:
   • sydämen kaikututkimuksessa merkkejä kehittyvästä sydänlihassairaudesta
   • aivo-oireita (TIA tai vakavampi)
   • merkkejä munuaissairaudesta (proteiinia virtsassa tai muita merkkejä munuaistoiminnan heikkenemisestä tai koepalassa viitteitä munuaisten tukikudoksen vaurioitumisesta).

Taudin diagnoosin on oltava varma.

Hoito on elinikäinen. Tyksin Fabry-keskus on Fabryn taudin osaamisverkoston keskus Suomessa. Päätös hoidon aloittamisesta tehdään Tyksin Fabryn taudin hoitoryhmässä. Hoito toteutetaan potilaan omassa lähi­sairaalassa. Tyksin Fabry-ryhmä pyrkii näkemään kaikki Fabry-potilaat kerran vuodessa, yleensä vierailemalla potilaiden kotisairaaloissa.

Hoitokustannukset ovat 200 000 – 300 000 €/potilas/vuosi. Molemmat entsyymivalmisteet ovat Kelan korvaamia ja mahdollisimman moni potilas pyritään alkuvaiheen jälkeen siirtämään kotihoitoon. Tällä hetkellä noin puolet hoidetuista suomalaisista potilaista saa entsyymi­korvaushoidon kotona.

Lähitulevaisuudessa Fabryn taudin hoitoon saattaa tulla uusia suun kautta otettavia lääkkeitä. Kaitsijaproteiinihoito on Euroopan lääke­viranomaisen hyväksymä, mutta sillä ei ole vielä Suomessa hyväksyttyä hintaa. Se vaikuttaa ainoastaan osalla potilaista (ns. missense mutatio, jossa perimässä yksi aminohappo on muuttunut). Sen on alustavissa tutkimuksissa osoitettu olevan sopivilla potilailla entsyymikorvaushoidon veroinen. Tabletti otetaan joka toinen päivä. Hinta on todennäköisesti samaa luokkaa entsyymikorvaushoidon kanssa. Globotriaosylkeramidin muodostumista estävä hoito näyttäisi harventavan entsyymikorvaus­hoidon hoitovälejä kahta viikkoa pidemmäksi. Sen pitäisi toimia kaikilla Fabryn tautia sairastavilla potilailla.

Myös geeniterapia ja kantasolunsiirto ovat tällä hetkellä kokeiltavia Fabryn taudin hoitoja. Onkin todennäköistä, että Fabryn taudin hoito tulee 5–10 vuoden kuluessa muuttumaan merkittävästi.

Kirjoittaja

Ilkka Kantola, dosentti, sisätautien erikoislääkäri
Tyks Medisiinien toimialue, Tyks Fabrykeskus

Kirjoitettu marraskuussa 2017

Lisätietoa

Oppaat

Opas Fabryn taudista – Tietoa ja kokemuksia (päivitetty huhtikuussa 2018). Neuroliiton julkaisuja.

Oppaita voi tilata tai lukea pdf-versiona verkkokaupasta »

Järjestötoiminta

Potilasjärjestö: Suomen Fabry-yhdistys, Neuroliitto ry

Kirjallisuutta

Kantola I, Penttinen M, Nuutila P ja Viikari J. Fabryn tauti. Duodecim 2012;128(7): 729-39.

Muita tietolähteitä

• Fabryn taudin osaamiskeskus
• The National Center for Biotechnology Information
• Sveriges Socialstyrelsen: Fabrys sjukdom
• European Clinical Trials Information Network kerää ja julkaisee sivustollaan tietoa Fabryn tautiin liittyvistä kliinisistä tutkimuksista (clinicaltrials.eu).