Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 17 (SCA17)

ICD-10: G11.8 Muut määritetyt ataksiat
OMIM: 607136
ORPHA: 98759

Muut sairaudesta käytetyt nimet:
Huntingtonin tautia muistuttava sairaus 4 (HDL4)

Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 17 (SCA17) on pikkuaivojen ja niiden hermoratayhteyksien toimintahäiriöihin johtava etenevä neurologinen sairaus (ADCA I). Sairaus periytyy autosomisesti vallitsevasti eli dominantisti (AD). Sairauden oireiden alkaminen ja niiden eteneminen vaihtelevat sairastuneilla merkittävästi. Pikkuaivo-oireiden (tasapainovaikeudet, raajojen koordinaatiohäiriöt, puheen ongelmat) lisäksi sairauteen liittyy etenevä kognitiivisten taitojen heikkeneminen, usein psykiatrisia oireita sekä raajojen ja vartalon alueen tahattomia liikkeitä (dystoniaa, koreaa). Sairautta aiheuttava geenimutaatio tunnetaan ja sen määrittäminen verinäytteestä varmistaa SCA17-diagnoosin. Geenimutaation perusteella SCA17 lukeutuu polyglutamiiniataksioihin (PolyQ-ataksiat). Suomessa on varmistunut muutama SCA17-diagnoosi.

SCA17 alkaa periaatteessa missä iässä tahansa, mutta tavallisimmin oireet alkavat 20–40 vuoden iässä (3–55 vuoden iässä). Sairaus etenee yksilöllisesti. Sairaudenkesto on keskimäärin 20–25 v. (13–30 v). Sairaus lyhentää elinikää. Ensioireina todetaan tasapainovaikeus, kävelyn epävarmuus (kävelyataksia) sekä puheen sammaltaminen. Käytöshäiriöt ja neuropsykiatrinen oireisto (kognitiivinen heikkeneminen ja käytöshäiriöt) todetaan useilla jo sairauden ensivuosien aikana. Epilepsia on tavallista. Tahattomat liikkeet todetaan yleensä vasta muutaman vuoden sairastamisen jälkeen (Kuva 1.). SCA17:ssä oireiden eteneminen ja taudinkuva eivät korreloi sairastumisikään, kuten lähes kaikissa muissa PolyQ-sairauksissa. Sairastuneen taudinkuva määräytyy ensisijaisesti sairausgeenin CAG-jakson pituudesta.

SCA17-sairauteen liittyvät kliiniset löydökset

tasapainoepävarmuus ja kävelyn ongelmat (kävelyataksia)
puheen kankeus, sammallus ja artikulaation epäselvyys (dysartria)
raajojen liikkeiden epätarkkuus (ataksia, dysmetria)

Lähes kaikilla todetaan lisäksi:

etenevä muistin ja henkisten toimintojen taantuminen (→ dementia)
psykiatrisia oireita
liikekankeus (bradykinesia) ja liikkeen käynnistysvaikeus (akinesia)
jänneheijasteiden vilkastuminen
tahattomia liikkeitä (vapinaa, dystoniaa ja koreaa)
nielemisvaikeuksia (dysfagia)
epileptisiä kohtauksia

Sairauteen voi liittyä:

rakon toimintahäiriöitä (inkontinenssia)
silmänvärve (nystagmus)
syvätunnon puutosta
painon putoamista

SCA17:n taudinkuva ja oireiden eteneminen

Alkava tasapainohäiriö voi ilmetä rappuja laskeutuessa kaidetuen tarpeena tai horjahteluna käännöksissä. Vähittäisesti kävely muuttuu leveäraiteiseksi ja sivuaskeleita otetaan myös suoraan kävellessä. Alaraajojen lihastonuksen vaikuttaa samanaikaisesti kävelyyn. Liikkeet hidastuvat, liikkeellelähtö on ongelmallista. SCA17:ssä kävelyrytmi alkuun päästyään saattaa olla varsin nopeatahtista ja pysähtyminen vaikeaa. Hienomotoriikka kömpelöityy ja vastaliikkeiden rytminen suorittaminen häiriintyy. Liikkeiden epätarkkuutta (ataksiaa ja dysmetriaa) todetaan niin käsissä kuin jaloissa, myös vartalon hallinta heikkenee (vartaloataksia). Sairauteen liittyy osalla (70 %:lla) nykäyksittäisiä tahattomia liikkeitä (koreaa) tai kiertäviä tahattomia liikkeitä (dystoniaa), vähemmässä määrin vapinaoiretta (tremoria).

Epilepsia voi olla sairauden ensioire. SCA17-oireistoon kuuluu kognitiivisen suorituskyvyn heikkeneminen sekä vähittäin kehittyvä dementia. Samanaikaisesti todetaan myös käytösoireita sekä psykiatrisia oireita (Taulu1). Muutokset kognitiivisessa ja psyykkisessä tilanteessa havaitaan usein jo sairauden ensivuosina. Pitkään jatkuneessa sairaudessa potilaalla esiintyy näköharhoja ja kiihtyneisyyttä (agitaatiota).

SCA17:n oireet etenevät vuosien – vuosikymmenien aikana, mutta sairaus voi edetä myös suhteellisen nopeasti. Oirekirjo lisääntyy vuosien kuluessa: liikekankeus ja hidasliikkeisyys (spastisiteetti, rigiditeetti) ja tahattomat liikkeet (dyskinesiat, dystonia, korea ja vapina eli tremor) todetaan usein vasta tasapainon ja kognitiivisten tai psyykkisten toimintojen jo heikennyttyä. Rakon pidätysvaikeuksia todetaan osalla. Nielemisvaikeudet ja painon putoaminen kuuluvat sairauden myöhäisvuosiin.

SCA17-sairauteen voi liittyä useanlaisia psyykkisiä muutoksia. Psyykkinen oireisto voi myös vaihdella sairauden edetessä. Alla olevaan listaan on koottu näitä psyykkisiä tai kognitiivisia häiriöitä sekä niiden esiintyminen SCA17:ssä (n = 13) Lähde: Bruni AC et al., 2004.

Oiretiedostuksen puutetta 13 / 13 (100 %)
Persoonallisuuden muutosta 12 / 13 (92 %)
Ahdistusta 7 / 13 (54 %)
Masennusta 6 / 13 (46 %)
Ajatusharhoja 3 / 13 (23 %)
Kuuloharhoja 2 / 13 (15 %)
Apatiaa, kiinnostuksen puutetta sosiaaliseen kanssakäymiseen 9 / 13 (69 %)
Hygienian heikkeneminen 3 / 13 (23 %)
Ilmaisun heikkeneminen 11 / 13 (85 %)
Havainnoinnin ja suunnitelmallisuuden heikkeneminen 7 / 13 (54 %)
Vetäytymistä / syrjäytymistä 7 / 13 (54 %)
Kriittisyyden puutetta 9 / 13 (69 %)
Aloitekyvyn puutetta 6 / 13 (46 %)
Kiinnostuneisuuden heikkenemistä 7 / 13 (54 %)
Ärtyneisyyttä / väkivaltaista käyttäytymistä 5 / 13 (38 %)

SCA17:n periytyminen

SCA17 periytyy autosomisesti vallitsevasti eli autosomissa dominantisti (AD). Sairautta aiheuttava geenivirhe tunnistettiin kromosomissa 6(p27) vuonna 1999. Geenitesti varmistaa SCA17:n diagnoosin. SCA17-sairauden geeni on TBP eli TATA-box binding proteiinin tuotantoa ohjaava geeni. SCA17-sairaudessa geenimutaatio on geenin luentakehyksen sisäinen ylipitkä, epävakaa CAG-jakso. Normaalisti TBP-geenissä on alle 25–42 CAG-jaksoa. SCA17-sairautta aiheuttavassa geenissä on yli 48 CAG-jaksoa. TBP-geenin mutaatiot, joissa on 43–48 CAG-jaksoa voivat aiheuttaa sairauden. 43–48 CAG-jaksoihin ei aina liity sairastumista eli geenin penetranssi vaihtelee. CAG-nukleotidikomikko ohjaa aminohappo glutamiinin syntymisen. Seurauksena on ylipitkä glutamiiniketju (PolyQ-ketju) TATA-box binding proteiinissa.

Useissa CAG-jakson pidentymisestä johtuvissa neurologisissa sairauksissa CAG-jaksolla on taipumus pidentyä seuraavassa sukupolvessa. SCA17-sairauden mutaatioon voi liittyä epävakautta, mutta sitä ei aina todeta.

SCA17:ssä CAG-jakson pituuden ja oireiden puhkeamisen välillä ei myöskään ole todettu samantapaista käänteistä korrelaatioita kuin monissa muissa PolyQ-ataksioissa. SCA17:ssä CAG-jakson pituus (genotyyppi) korreloi jossain määrin sairastuneen kliiniseen oireistoon (fenotyyppiin). Alla on esitetty pääpiirtein tätä havaittua yhteyttä SCA17:n genotyypin ja fenotyypin välillä.

SCA17:ssä kliiniset oireet (fenotyyppi) korreloivat CAG-jakson pituuteen (genotyyppi):

CAG-jaksoja 43–49: ataksia 93 %, kognitiiviset ja psykiatriset oireet, dementia 90 %, dystonia 7 %, Parkinsonin taudin kaltaiset oireet 42 %, korea 39 %.
CAG-jaksoja > 49: ataksia 100 %, kognitiiviset ja psykiatriset oireet, dementia 75 %, dystonia 40 %, Parkinsonin taudin kaltaiset oireet 25 %, korea 10 %.

SCA17:n diagnoosi ja erotusdiagnoosi

SCA17-sairauden diagnoosiin ja erotusdiagnoosiin tarvitaan neurologinen tutkimus sekä sen perusteella arvioitavat laboratorio-, kuvantamis- ja muut hermotoimintojen tutkimukset. Muiden erikoisalojen konsultaatiot ovat usein perusteltuja. SCA17:ään liittyvät neuropsykiatriset oireet edellyttävät myös psykiatrista asiantuntemusta. DNA-testi varmistaa SCA17:n diagnoosin. DNA-testiä voidaan käyttää myös sairautta ennakoivana (ennustava eli prediktiivinen geenitesti). Prediktiivinen geenitesti voidaan tehdä halutessa täysi-ikäisiltä oireettomilta, riskissä olevilta sukulaisilta tai sikiönäytteestä.

Perinnöllisyyslääkärin konsultaatio ja perinnöllisyysneuvonta sairastuneelle ja hänen sukulaisilleen ovat aina aiheellista.

Laboratoriotutkimukset verinäytteestä, lukuun ottamatta diagnostista DNA-testiä, ovat normaalit, samoin selkäydinnestenäyte (likvor-tutkimus). Magneettitutkimuksessa todetaan hermokudoskatoa (atrofiaa) isojen aivojen, aivorungon ja pikkuaivojen alueella. Atrofia on merkittävintä pikkuaivojen alueella. Neurofysiologisissa tutkimuksissa ääreishermojen johtuminen (ENMG) samoin kuin näköhermojen tutkimukset (VEP) ovat normaalit. Aivorungon herätepotentiaalitutkimuksessa (BAEP) todetaan keskushermoston vaurioon sopivia muutoksia. Alaraajojen herätepotentiaalitutkimukset löydökset ovat poikkeavat viitaten selkäytimen vaurioon.

Erotusdiagnoosissa tärkein ryhmä on muut PolyQ-ataksiat, erityisesti SCA2, SCA3 ja DPRLA. Periaatteessa myös muut SCA-sairaudet, joiden oireet eivät rajoitu puhtaasti pikkuaivo-oireisiin (ADCA I), tulevat kyseeseen. Oireisto saattaa joillakin potilailla herättää epäilyn Huntingtonin taudista. Erotusdiagnoosin piiriin kuuluvat myös perinnöllinen Alzheimerin tauti, Lewyn-kappale sairaus ja perinnöllinen Parkinsonin tauti. Erittäin harvinaisena diagnostisena vaihtoehtona tulee kyseeseen Creutzfeldt-Jacobin tauti. SCA17-diagnoosi on satunnaisesti todettu myös ataksiapotilailla, joiden suvussa ei vastaavasti sairastuneita ole aikaisemmastaan diagnosoitu.

SCA17:n esiintyminen

SCA17 on harvinainen kaikkialla maailmassa. Sairaus kuvattiin alun perin Japanissa. Japanissa SCA17:n esiintyvyydeksi on arvioitu 0,5 / 1 000 000. Euroopassa SCA17 on erittäin harvinainen. Diagnooseja on tehty Euroopassa ja tiettävästi Suomessakin.

SCA17:n aiheuttamat hermovauriot

SCA17:n neuropatologiset löydökset paikallistuvat pikkuaivojen ja tyvitumakkeiden, erityisesti striatumin alueelle sekä aivorunkoon (olivopontoserebellaarinen atrofia). Mikroskooppisessa tutkimuksessa todetaan pikkuaivoissa Purkinjen solujen katoa ja tyvitumakkeiden striatumissa rappeutumista. Solukatoa (atrofiaa) todetaan myös isojen aivojen alueella, talamuksissa, otsalohkoissa sekä ohimolohkojen alueella. Immunohistokemiallisessa tutkimuksessa sekä TBP-, ubiquitiini- ja 1C2-vasta-aineilla (polyglutamiiniketjun tunnistavia vasta-aineita) on nähty tumansisäisiä kappaleita (inkluusioita).

SCA17:n hoito ja kuntoutus

Ataksian lievittäminen käytössä olevin lääkkein ei onnistu. SCA17-sairauden lääkehoito on oireenmukaista. Parkinsonin taudin lääkehoidossa käytettäviä lääkkeitä voi kokeilla SCA17:n liikehäiriöihin. Paikallisiin dystonioihin voi käyttää botuliinitoksiini-injektioita. SCA17:ään liittyy usein epilepsia. Epilepsiaa hoidetaan epilepsialääkkeillä. Mielialamuutoksia sekä käytöshäiriöitä hoidetaan niin ikään asianmukaisin oirelääkkein. Aloitettavan oirelääkkeen tehon arvioinnissa on oltava kriittinen. Etenevässä sairaudessa lääkkeen tarpeellisuutta ja sen annosta on syytä tarkistaa. Hoitava lääkäri antaa ohjeet annosmäärän säätelyyn. Pitkään käytössä olleiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden lopettamista ei saa tehdä äkillisesti.

Kuntoutustarpeen arvioiminen ja kirjaaminen kuntoutussuunnitelman ja seuranta ovat keskeinen osa SCA1-sairauden hyvää hoitoa. Kuntoutussuunnitelmaan on kirjattava eri terapioiden tarve, tarvittavat apuvälineet ja muut selviytymistä tukevat keinot. Tarvittavat palvelut kirjataan palvelusuunnitelmaan.

Liikuntakyvyn säilymistä tuetaan fysioterapialla. Tasapainon, lihasten hallinnan sekä koordinaation harjoittaminen omaehtoisesti kannattaa. Soveltuvista liikunnan muodoista saa ohjeita fysioterapeutilta, samoin kuin opastusta lihashuollosta ja rentoutuksesta. Puheterapeutin arviot ja ohjeet ylläpitävät kommunikaatiotaitoja.

SCA17:ään liittyy nielemisongelmia sairauden edetessä. Ruoka nielaistaan ”väärään kurkkuun” eli henkitorveen (aspiraatio). Aspiraatio altistaa toistuville keuhkotulehduksille ja pahimmillaan tukehtumiselle. Aspiraation riski tutkitaan videofluorometrialla. Nielemisen turvallisuuteen voidaan vaikuttaa. Nielemisen koordinointiongelmissa on vältettävä karkeusasteeltaan vaihtelevia ruokia. Kiinteä ruoka ja nesteet on nautittava erikseen. Nielemisen turvallisuutta lisäävät ruuan ja nesteiden tasalaatuisuus ja ruokailun rauhoittaminen. Vatsanpeitteiden läpi asetettavaa PEG-letkua suositellaan silloin, jos ruokailu aspiraatiovaaran takia ei ole turvallista. Joillakin SCA17:ää sairastavilla on todettu painon putoamista. Laihtuminen voi liittyä nielemisen ongelmiin. Laihtumista ja lisääntynyttä energiatarvetta on havaittu myös muissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa (esim. Huntingtonin tautia sairastavilla). Ravitsemusterapeutin konsultaatio on aiheellista aina, kun sairauteen liittyy laihtumista.

Niin kommunikaatiota, arkipäivän toimien suorittamista kuin myös liikkumista on mahdollista helpottaa apuvälinein. Sairauden aiheuttaessa lisääntyvää avun- ja hoivan tarvetta on tehtävä palvelusuunnitelma. Kuntoutussuunnitelman tavoin myös palvelusuunnitelman ajantasaisuus on sovitusti tarkistettava.

SCA17:n perustutkimuksesta

SCA17-geenin ohjaama valkuaisaine on TBP-proteiini. TBP on keskeinen proteiini perimäaineksen luennan aloituksessa (transcription initiating factor). TBP:n merkitystä muissa neurodegeneratiivisissa ja psykiartisissa sairauksissa on tutkittu jo aiemmin. Toistaiseksi SCA17-sairauden taustamekanismit ovat tuntemattomia, vaikkakin SCA17-geenin tuottama proteiini TBP on tunnettu jo pitkään.

Kirjoittaja

Riitta Rinne, LL, neurologian erikoislääkäri
Maskun neurologinen kuntoutuskeskus

Julkaistu 28.4.2003
Päivitetty 16.6.2006

Kirjallisuusviitteet

Koide R et al., A neurological disease caused by an expanded CAG trinucleotide repeat in the TATA‐
binding protein gene: a new polyglutamine disease? Hum Mol Genet 8: 2047 – 2053, 1999
Fujugasaki H et al., CAG‐repeat expansion in the TATA box‐binding protein gene causes autosomal
dominant cerebellar ataxia. Brain 124: 1939 – 1947, 2001
Nakamura K et al., SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by an expanded
polyglutamine in TATA‐binding protein. Hum Mol Genet 10: 1441 – 1448, 2001
Zühlke C et al., Different types of repeat expansion in the TATA‐binding protein gene are
associated with a new form of inherited ataxia. Eur Hum Genet 9: 160 – 164, 2001
Maryama H et al., Difference in disease‐free survival curve and regional distribution according to
subtype of spinocerebellar ataxia: study of 1,286 Japanese patients. Am J Med Genet 114: 578 –
583, 2002
Silveira I et al., Trinucleotide repeats in 202 families with ataxia: a small expanded (CAG)n allele at
the SCA17 locus. Arch Neurol 59: 623 – 629, 2002
Maltecca F et al., Intergenerational instability and marked anticipation in SCA17. Neurology 61:
1441 ‐. 1443, 2003
de Michele G et al., Dementia. Ataxia, extrapyramidal features, and epilepsy: phenotype spectrum
in two Italian families with spinocerebellar ataxia type 17. Neurol Sci 24: 166 – 167, 2003
Rolfs A et al., Clinical features and neuropathology of autosomal dominant spinocerebellar ataxia
(SCA17). Ann Neurol 54: 367 – 375, 2003
Stevanin G et al., Huntington´s disease‐like phenotype due to trinucleotide repeat expansion in the
TBP and JPH3 genes. Brain 126: 1599 – 1603, 2003
Zühlke C et al., Phenotypical variability of expanded alleles in the TATA‐binding protein gene.
Redeced penetrance in SCA17? J Neurol 250: 161 – 163, 2003
Bauer P et al., Trinucleotide repeat expansion in SCA17/TBP in white patients with Huntington`s
disease‐like phenotypes. J Med Genet 41: 230 – 232, 2004
Bruni AC et al., Behavioral disorder, dementia, ataxia, and rigidity in a large family with TATA Box‐
binding protein mutation. Arch Neurol 61: 1314 – 1320, 2004
Hagenah JM et al., Focal dystonia as a presenting dign on spinocerebellar ataxia 17. Mov Disord
19: 217 – 220, 2004
Masaya O et al., Possible reduced penetrance of expansion of 44 to 47 CAG/CAA repeats in the
TATA‐binding protein gene in spinocerebellar ataxia type 17. Arch Neurol 61: 209 – 212, 2004
Shatunov A et al., Small de novo duplication in the repeat region of the TATA‐box‐binding protein
gene manifest with a phenotype similar to variant Creutzfeldt‐Jacob disease. Clin Genet 66: 496 –
501, 2004
Toyoshima Y et al., SCA17 homozygote showing Huntington´s disease‐like phenotype. Ann Neurol
55: 281 – 286, 2004
Chong JA et al., TATA‐binding protein (TBP)‐like factor (TLF) is a functional regulator of
transcription: reciprocal regulation of the neurofibromatosis type 1 and c‐fos genes by TLF/TRF2
and TBP. Mol Cell Biol 25: 2632 – 2643, 2005
van Roon‐Mom WM et al., TATA‐binding protein in neurodegenerative disease. Neurosci 133: 863
– 872, 2005
Zühlke C et al., Spinoccerebellar ataxia type 17: report of a family with reduced penetrance of an
unstable Gln49 TBP allele, haplotype analysis supporting a founder effect for unstable alleles and
comparative analysis od SCA17 genotypes. BMC Medical Genetics 6:27, 2005
Wu YR et al., Analysis of polyglutamine‐coding repeats in the TATA‐binding protein in different
neurodegenerative diseases. J Neural Transm 112: 539 – 546, 2005
Manganelli F et al., Electrophysiologic characterization in spinocerebellar ataxia 17. Neurology 66:
932 – 934, 2006

Järjestötoiminta

Potilasjärjestö: Neuroliitto ry; ataksiaverkosto

Muita tietolähteitä

The National Ataxia Foundation: www.ataxia.org
Sveriges socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser innehåller information om fler än 300 ovanliga sjukdomar och tillstånd.