Polyglutamiiniataksiat eli PolyQ-ataksiat – katsaus

ICD–10: G11.8 Muut määritetyt perinnölliset ataksiat, ORPHA: 99

• Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 1 (SCA1)
• Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 2 (SCA2)
• Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 3 (SCA3) eli Machado-Josephin tauti (MJD)
• Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 6 (SCA6)
• Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 7 (SCA7)
• Spinoserebellaarinen ataksia tyyppi 17 (SCA17)
• Dentatorubropallidolysiaalinen atrofia (DRPLA)

Kaikissa PolyQ-ataksioissa todetaan etenevä ataksia (tasapaino-kävelyvaikeus, silmänliikehäiriöt ja puheartikulaation ongelmat). Muita neurologisia oireita todetaan vaihtelevasti. SCA6:ssa oireet tavanomaisesti rajoittuvat puhtaaseen pikkuaivoataksiaan ja voivat sairauden ensivuosina olla ajoittaisia. SCA7:ään liittyy aina näön heikkeneminen (makuladegeneraatio ja verkkokalvon rappeutuma). Kognitiivinen heikkeneminen ja dementian kehittyminen todetaan erityisesti SCA17:ssä ja DRPLA:ssa. PolyQ-ataksioissa perheenjäsenten oireisto vaihtelee huomattavasti riippuen sairausoireiden alkamisiästä.

PolyQ-ataksioiden geenimutaatio on ylipitkä CAG-jakso

Sairautta aiheuttava geenimutaatio on oleva ylipitkä kolmen nukleoditiemäksen (CAG) muodostama CAG-jakso. CAG-jakso ohjaa glutamiini-nimisen aminohapon syntymisen. Seurauksena CAG-jakson poikkeavasta pituudesta on ylipitkä glutamiiniketju (GLU-ketju) valkuaisaineessa. Polyglutamiiniataksiat periytyvät aina autosomisesti vallitsevasti (AD-periytyminen). Sairastavan perimässä on toiselta vanhemmalta saatu normaalin pituisen CAG-jakson sisältävä geeni ja toiselta vanhemmalta periytynyt ylipitkän CAG-jakson sisältävä geeni (Kuva 1).

Kuva 1. Polyglutamiiniataksioissa on valkuaisaineessa poikkeava, pitkä glutamiini-aminohappojen muodostama ketju (PolyQ-ketju).

Lähes kaikki PolyQ-ataksioita aiheuttavat valkuaisaineet ovat olleet aikaisemmastaan tuntemattomia. Tästä syystä valkuaisaineet on nimetty ataksiineiksi 1, 2, 3 ja 7 SCA-sairauden numeroinnin mukaisesti. Ataksiini-3:n vaihtoehtoisena nimenä on MDJ1-proteiini Euroopassa SCA3-sukujen ja Kauko-Idässä Machado-Josephin taudin nimellä tunnetun sairauden osoittauduttua saman geenimutaation aiheuttamiksi. SCA6:n geeni ohjaa kalsium-kanavan rakenneproteiinia α-1A, josta syystä SCA6 voidaan ryhmitellä myös ionikanavasairauksiin. SCA17:ssä geeni ohjaa TATA-boxiin sitoutuvaa proteiinin (TATA-box binding protein) ja DRPLA:n geenin puolestaan tiedetään ohjaavan atropiini-1-valkuaisaineen tuotantoa.

Taulu 1. PolyQ-ataksioiden geenimutaatiot, niiden kromosomisijainti sekä sairauteen liittyvät valkuaisaineet (proteiinit).

PolyQ-ataksioissa todetaan sairauden varhaistumista sukupolvittain

Luonteenomaista CAG-jakson pidentymälle on sen taipumus pidentyä sukupolvittain (dynaaminen mutaatio). PolyQ-ataksioissa ainoastaan SCA6:ssa tätä dynaamisuutta ei juuri todeta. CAG-jakson pituudella on merkitystä niin sairauden oireiden alkamiseen kuin oireiden etenemiseen. Käytännössä mitä pidempi sairautta aiheuttava CAG-jakso on, sitä varhemmin sairaus alkaa ja myös sairauden oireet etenevät suhteellisesti nopeammin. CAG-jakson monistumisherkkyys johtaa oireiden varhaisempaan alkamiseen seuraavassa sukupolvessa eli antisipaatioon. Varhain eli lapsuudessa alkavan PolyQ-sairauden oirekuva poikkeaa usein aikuisiällä alkavan ataksiasairauden oirekuvasta. CAG-jakson pituus ei yksinomaan selvitä PolyQ-sairauksissa todettavaa antisipaatiota.

PolyQ-sairauksien diagnoosi tehdään geenitestillä (DNA-testi)

SCA-sairauksien kliinisissä piirteissä on huomattavaa päällekkäisyyttä. Tästä syystä diagnoosin varmistaminen tehdään DNA-testillä.  PolyQ-ataksiat alkavat keskimäärin 30–40 ikävuoden välillä, mutta lapsuusvuosina alkaneita sairauksia on todettu kaikissa muissa PolyQ-ataksioissa paitsi SCA6:ssa. SCA6:n oireet alkavat tavallisesti merkittävästi muita PolyQ-ataksioita myöhemmin noin 50 – 60 ikävuoden välillä ja oireiden eteneminen on hidasta. Tauluun 2 on koottu PolyQ-ataksioille tyypillisiä oireita sekä myös niiden erotusdiagnostiikassa huomioitavia sairauksia.

Taulu 2. Aikuisiällä alkavien PolyQ-ataksioiden kliinisiä piirteitä sekä tärkeimmät erotusdiagnoosissa muistettavat sairaudet. Kaikissa PolyQ-ataksioissa todetaan pikkuaivoataksia, kuten kaikissa SCA-sairauksissa.

PolyQ-ataksioihin ei ole parantavaa lääkehoitoa

Toistaiseksi PolyQ-ataksioiden hoito on sairauden oireiden hoitoa. SCA6 etenee hitaasti eikä lyhennä elinikää. Muissa PolyQ-ataksioissa elinennuste lyhenee. Liikunnan apuvälineitä tarvitaan noin 5–10 vuoden kuluttua oireiden alkamisesta, varhain alkaneessa sairaudessa jo aikaisemmin. Niin sairastunut kuin hänen perheensä tarvitsevat perinnöllisyysneuvonnan. Sairauden diagnoosiin käytettävällä DNA-tutkimuksella voidaan todeta oireeton sairausgeenin kantaja (ennustava eli prediktiivinen geenitesti). PolyQ-ataksian geeni voidaan DNA-testillä todeta myös sikiöstä. Oikein ajoitetulla ja suunnitelmallisella kuntoutuksella voidaan merkittävästi tukea niin sairastuneen kuin läheisten arkea.

PolyQ-ataksioiden perustutkimus

Geenimuunneltuja koe-eläimiä on kehitetty käytännössä kaikkien PolyQ-ataksioiden sairausmekanismien tutkimiseen. Koe-elämiä käytetään myös uusien hoitomahdollisuuksien tutkimisessa. Yksittäisen valkuaisaineen spesifin RNA:n ilmeneminen solussa on edellytys vastaavan DNA-molekyylin ja sen ohjaaman valkuaisaineen syntymiselle. Yhtenä hoidollisena mahdollisuutena onkin estää patologisen, ylipitkää CAG-jaksoa tuottavan RNA:n syntyä. Hoitostrategia on osoittautunut lupaavaksi ainakin SCA1-sairauden koe-eläinmallissa. Soluviljelyssä on pienimolekyylisillä aineilla yritetty estää polyglutamiinikertymien syntymistä. Alustavissa tutkimuksissa on todettu disakkaridien estävän polyglutamiini-kertymiä.

PolyQ-ataksia on suurin perinnöllisten aikuisiän ataksiasairauksien ryhmä

SCA-ataksioiden esiintyvyys maailmanlaajuisesti on 1–5 /100 000. Ne ovat harvinaisia neurologisia sairauksia. PolyQ-ataksioita esiintyy kaikkialla maailmassa ja ne edustavat ”tavallisia” SCA-sairauksia (Kuva 2). Suomessa tavallisin PolyQ-ataksia on SCA7 ja SCA1 on toiseksi yleisin PolyQ-ataksioista. Muita PolyQ-ataksioita (SCA2, SCA6 ja SCA17) on diagnosoitu harvemmin. SCA3 on maailmanlaajuisesti on tavallisin PolyQ-ataksia, mutta Suomessa sitä ei ole todettu, ei myöskään DRPLA:ta. SCA6 diagnoosi todetaan joskus henkilöillä, joiden suvussa ei muita ataksiaa sairastavia ole (sporadisena). Sporadisia SCA1, SCA2 ja SCA3 diagnooseja on ilmennyt harvoin.

Kuva 2. PolyQ-ataksioiden esiintyminen Suomessa ja muualla.

Kirjoittaja

Riitta Rinne, LL, neurologian erikoislääkäri
Maskun neurologinen kuntoutuskeskus

Julkaistu 21.6.2006

Järjestötoiminta

Potilasjärjestö: Neuroliitto ry; Ataksiaverkosto

Kirjallisuusviitteet

Kirjallisuusviitteet: PolyQ-ataksiat 2006

Muita tietolähteitä

The National Ataxia Foundatio: www.ataxia.org
Sveriges socialstyrelsens kunskapsdatabas om ovanliga diagnoser innehåller information om fler än 300 ovanliga sjukdomar och tillstånd.