IDCA eli Ei-perinnöllinen, aikuisiän määrittämätön etenevä ataksiasairaus

ICD-10: G31.9

Muut sairaudesta käytetyt nimet:

• Idiopaattinen aikuisiän ataksia
• Sporadinen aikuisiällä alkava ataksiasairaus

Idiopaattinen degeneratiivinen cerebellaarinen ataksia eli IDCA on ei-perinnöllinen ataksiasairaus. IDCA diagnosoidaan aina satunnaisesti. Sairauden oireet alkavat tavallisimmin keski-ikäisenä ja etenevät. Poissulkututkimuksissa sairaudelle ei löydy erityistä syytä, eikä potilaalla ole ataksiaa sairastavia sukulaisia.

Ataksia merkitsee epäjärjestystä. Sana tulee alun perin kreikan kielestä. Ataksia on oire, jolla tarkoitetaan tahdonalaisten lihasten koordinoinnin ongelmia. Ataksian syitä on useita. Ataksiaa sairastavalla todetaan usein pikkuaivojen ja pikkuaivojen kautta kulkevien hermoyhteyksien toimintahäiriö. Ataksian taustalla voi olla myös ääreishermoston vaurio.

IDCA-diagnoosin asettaminen on aina todellinen haaste hoitavalle lääkärille. Tästä syystä katsauksessa on laajahko IDCAn erotusdiagnoosissa mietittävien sairauksien esittely. IDCAa sairastavalle katsaus antanee pohjaa oman oireiston syiden pohtimiseen. IDCAn erotusdiagnoosi on laaja.

Pikkuaivojen paikallinen vaurio johtaa vaurion sijainnille tyypillisten oireiden ilmenemiseen. Pikkuaivojen anatomia tunnetaan hyvin. Pikkuaivot rakentuvat kahdesta pikkuaivopuoliskosta (pikkuaivojen hemisfäärit) ja niiden välissä sijaitsevasta pikkuaivomadosta (pikkuaivojen vermis). Vermiksen alaosan (vestibulocerebellum) vaurio aiheuttaa vartalon liikkeiden hallitsemattomuutta (vartaloataksiaa), vermiksen yläosan (spinocerebellumin) vaurio puolestaan aiheuttaa seisomatasapainon ja kävelyn huteruutta. Pikkuaivojen hemisfäärivauriosta seuraa raajojen liikkeiden koordinaatio-ongelmia. Toispuoleinen pikkuaivojen hemisfäärivaurio johtaa saman puolen raajojen liikehäiriöön.

Ataktinen raaja on holtiton, ja liikkeen kohdistaminen vaikeaa. Kohdistamisen ongelmat korostuvat kohdetta lähestyttäessä ja seurauksena nähdään liikkeen myötä korostuva vapinaoireisto (ylikorjaus eli rebound-ilmiö ja kohdistusvapina eli intention tremor). Puheen sammaltaminen, samoin kuin puheäänen voimakkuuden säätelyyn liittyvät ongelmat ovat tyypillisiä useissa ataksiasairauksissa. Silmien liikehäiriöt liittyvät niin ikään ataksiasairauksien oirekuvaan. Jos ataksian syynä on paikallinen pikkuaivovaurio (esim. verenvuoto, kasvaimen etäispesäke tai kasvain),se on paikallistettavissa ja kuvantamistutkimuksilla nähtävissä.

Ataksian syy voi selvitä laboratoriotutkimuksissa, ja joissakin tapauksissa ataksia on hoidettavissa. IDCAlle on tyypillistä ataksian vähittäinen eteneminen. IDCAssa ei todeta paikallisia pikkuaivomuutoksia. IDCAn diagnoosi ei varmistu laboratoriokokeella. IDCA on määrittämätön, yksilöllisesti etenevä ataksiasairaus (Kuva 1).

Kuva 1. IDCAssa todettavat neurologiset oireet johtuvat pikkuaivojen ja niiden hermoratayhteyksien vauriosta. IDCA voi aiheuttaa ainoastaan pikkuaivo-oireita (tumma punainen) tai joskus lisäksi myös selkäytimen sekä aivorungon alueen toimintahäiriöitä (vaalea punainen).

IDCA:n taudinkuva

IDCAn oireet, oireiden alkamisikä ja sairauden eteneminen muistuttavat huomattavassa määrin tunnettuja vallitsevasti periytyviä ataksia-sairauksia eli spinoserebellaariataksioita (SCA-sairaudet). IDCAan sairastuneen suvussa ei perusteellisessa tutkimuksessa ole muita sairastavia. IDCA puhkeaa tavallisimmin 40 ikävuoden jälkeen. IDCA etenee yksilöllisesti. IDCAn oireet voivat rajautua pikkuaivojen toimintahäiriöstä aiheutuvaan ataksiaan. Osalla taudinkuvaan liittyy oireita, jotka merkitsevät laajempaa keskushermoston vauriota. Tavallisin ataksian ohella todettava löydös on alaraajojen jäykkyys (spastisiteetti) sekä heijasteiden vilkastuminen (hyperrefleksia).

IDCA voidaan määrittää seuraavasti:

• etenevä ataksiaoireisto
• oireet alkavat yli 20 vuoden iässä
• kattava sairauden perinnöllisyyden poissulku on suoritettu
• perheenjäsenet ja serkut vanhempineen on tutkittu (vanhimpien tutkittujen sukulaisten tulisi olla yli 50 vuoden ikäisiä)
• muut tunnetut etenevää ataksiaa aiheuttavat syyt on poissuljettu

IDCAn oireita ovat:

• tasapainovaikeus
• kävelyataksia
• raajojen koordinaatio-ongelmat
• liikkeiden rytmin ongelmat, hitaus
• epätarkka hienomotoriikka
• puheen kangertaminen (dysartria)
• silmien liikehäiriöt ja silmien liikerajoitukset (nystagmus ja oftalmoplegia)
• osalla todetaan heijasteiden vilkastuminen (hyperrefleksia) ja lihasjänteyden nousu (spastisiteetti)

IDCA:n ensioireena ovat tasapainon heikkeneminen ja horjahtelu sekä satunnaiset kaatumiset. Juokseminen ei onnistu. Kävellessä askelpituus vaihtelee, ja kävely muuttuu leveäraiteiseksi. Käännökset ovat horjahtavia ja raput sekä maastossa kävely ongelmallisia. Käsinäppäryys heikkenee vähittäisesti, ja tarttuminen vaatii keskittymistä kohteeseen. Raajojen koordinaatio-ongelmat ovat molemminpuolisia. Puhe muuttuu epäselväksi. Puherytmi hidastuu, ja äänteiden muodostaminen on työlästä. Puheäänen voimakkuus voi vaihdella.

IDCAa esiintyy molemmilla sukupuolilla. Oireet alkavat keskimäärin 48 vuoden ikäisenä (± 13,1 v). Oireiden suhteellisen hidasta etenemistä kuvaa se, että oireiden alkamisesta kuluu joskus jopa vuosia ennen lääkärille hakeutumista. Osalle – useissa tutkimuksissa 24–36 %:lle – alun perin IDCAksi diagnosoiduista kehittyy laaja-alainen aivojen surkastumasairaus (MSA). MSA-diagnoosin todennäköisyys varmistuu muutaman vuoden kuluessa (km. 3,5 v) oireiden alkamisesta.

IDCA ei välttämättä lyhennä elinikää, mutta lähes kaikki sairastuneet tarvitsevat sairauden edetessä kävelyn apuvälineitä. IDCAn rajoittuminen ”puhtaasti” pikkuaivoperäiseksi merkitsee lievempää taudinkulkua verrattuna niihin IDCA-potilaisiin, joilla pikkuaivo-oireiden lisäksi todetaan muita neurologisia löydöksiä. Pikkuaivo-oirein ilmenevässä IDCAssa odotettavissa oleva elinikä on km. 20,7 vuotta oireiden alkamisesta. Jos IDCAan liittyy muita neurologisia oireita, ennuste heikkenee merkittävästi. Odotettavissa oleva elinikä oireiden alkamisesta on näillä potilailla alle kymmenen vuotta (km. 7,7 vuotta). Keskimäärin IDCA:aa sairastavan odotettavissa oleva elinikä on 14,5 vuotta.

IDCA:n diagnoosi ja erotusdiagnoosi

IDCA-diagnoosin varmistuminen voi viedä vuosia. Oireiden etenemisen toteaminen sekä toisaalta riittävien poissulkututkimusten suorittaminen vaativat aikaa. Perusteelliset laboratoriotutkimukset sekä aivojen ja tarvittaessa selkäytimen kuvaaminen magneettitutkimuksella (MRI) varmentavat diagnoosia. Sairauden alkaessa aivojen MRI voi olla normaali ja pikkuaivojen surkastuminen nähdään vasta vuosien kuluttua ataksian alkamisesta. Verikokeiden tulokset samoin kuin selkäydinnestenäyte ovat normaaleja. Huolellinen oireiden kehityksen, niiden alkamistavan, etenemisvauhdin ja mahdollisen paikallistumisen selvittäminen auttavat ataksiasairauden tutkimusten suuntaamisessa ja rajaamisessa.

IDCA-diagnoosin asettaminen on erityisen vaativaa. Erotusdiagnoosin piiriin kuuluvat käytännössä kaikki aikuisiällä etenevää ataksiaa aiheuttavat sairaudet. Taulussa 1 on esitetty ryhmittely IDCAn erotusdiagnoosin piiriin kuuluvista sairauksista. Tässä katsauksessa IDCAn erotusdiagnoosin pohtimisessa pääpaino on asetettu niille ataksiaa aiheuttaville sairauksille, joiden esiintyminen on harvinaista ja diagnosoiminen vaatii erityistä perehtyneisyyttä.

Ataksiasairauksien jaottelua ja IDCA:n erotusdiagnoosissa muistettavia sairauksia

Perinnölliset ataksiat

•  Autosomissa vallitsevasti periytyvät ataksiat eli dominantit ataksiat (ADCA-sairaudet)
  • Spinocerebellariset ataksiat (SCA-sairaudet)
  • Episodiset ataksiat (EA-sairaudet)
• Autosomissa peittyvästi periytyvät ataksiat eli resessiiviset ataksiat (AR-ataksiat)
  • Friedreichin ataksia (FRDA1 ja FRDA2)
  • Muut resessiiviset ataksiat
• Mitokondriaaliset sairaudet
  • MERRF, NARP, MELAS, Kearns-Sayre (KSS), LHON jne.
• Sienimäisiä aivomuutoksia aiheuttavat sairaudet eli spongiformiset enkefalopatiat
• Prionisairaudet, mm. Creutzfeld-Jakobin tauti ja sen variaatio

Ei-perinnölliset ataksiat

• Multippeli Systeemi Atrofia (MSA); erityisesti MSA:n pikkuaivo-oirein alkava muoto
• Hankitut ataksiat
  • Alkoholin aiheuttama ataksia
  • myrkytyksen, altistuksen tai lääkkeen aiheuttama ataksia
• Pahanlaatuisen kasvaimen yhteydessä esiintyvä ataksia eli paraneoplastinen ataksia (PCD)
• Imeytymishäiriöön ja vitamiinipuutokseen ja liittyvä ataksia
  • Gluteiiniataksia
  • B1, B12 ja E-vitamiinin puutos
• Pikkuaivojen tulehdus (immunologinen mekanismi taustalla)
  • Tulehduksen jälkioireena kehittyvä ataksia: Miller–Fischer-oireyhtymä
  • Muut vasta-aine ataksiat: GAD-vasta-aineataksia (CAPA ja muut)
• Kallo-kaularankaliitoksen rakennepoikkeavuuteen liittyvä ataksia
  • Arnold–Chiari-epämuodostumat

1. IDCAn ja perinnöllisten ataksioiden erotusdiagnoosi

Perinnöllisistä ataksiasairauksista autosomisesti vallitsevasti periytyvät sairaudet (SCA-sairaudet) alkavat usein samassa ikäryhmässä kuin IDCA. Joskus alun perin IDCAlta vaikuttavan ataksian perinnöllisyys ei ole havaittavissa. Syinä voivat olla geenin vaihteleva ilmeneminen (geenin penetranssi), vanhempien tai vanhemman kuoleminen ennen hänen sairautensa puhkeamista, perinnöllisen sairauden oireiden esille tulo varhemmin lapsella kuin vanhemmalla (antisipaatio), väärä isyys, adoptio tai spontaani mutaatio. Saksalaisessa tutkimuksessa alun perin IDCAksi diagnosoiduilla potilailla löydettiin geenitutkimuksilla peräti 19%:lta periytyvä ataksiasairaus. Tutkittuja oli 124. Kymmenellä oli autosomissa peittyvästi periytyvä Friedreichin ataksia (FRDA) ja kymmenellä vallitsevasti periytyvä SCA-sairaus (yhdeksällä SCA6 ja yhdellä SCA2).

ADCA/SCA-sairaudet ovat autosomissa vallitsevasti periytyviä ataksiasairauksia. Sekä miehet että naiset voivat sairastua. Osassa sairauksia geenimutaation osoittaminen on mahdollista suoraan verinäytteestä tehtävällä DNA-testillä (SCA1, -2, -3, -6, -7, -8, -10, -12, -17 ja DRPLA). Erityisesti SCA6:n ja SCA8:n geenimutaatio on löydetty niiden potilaiden joukosta, joiden sairautta on alun perin pidetty IDCAna. Tämän hetken tutkimukset viittaavat siihen, että noin 2 – 5 %:lla niistä etenevää ataksiaa sairastavista, joilla sukutaustaa ei ole haastattelussa todettu, sairaus osoittautuu geenitutkimuksessa perinnölliseksi. IDCAn erotusdiagnoosissa tunnettujen ataksiaa aiheuttavien geenimutaatioiden tarkistamista suositellaan.

Autosomisesti resessiivisesti periytyvät ataksiat (AR-ataksiat) alkavat usein jo ennen 25 ikävuotta, ja tulevat siten harvoin kyseeseen IDCA:n erotusdiagnoosissa. AR-ataksia saattaa vaikuttaa ei-perinnölliseltä. Esimerkiksi Friedreichin ataksiaa sairastavista noin 15 %:lla geenivirhe todetaan alun perin ei-perinnölliseksi määritetyssä ataksiassa. Suomessa Friedreichin ataksia on huomattavan harvinainen verrattuna muuhun Eurooppaan, jossa sen esiintyvyys on 1 – 2 / 100 000.

AR-ataksioiden geenimutaatioita tunnetaan toistaiseksi huonosti, eikä DNA-testejä ole vielä läheskään kaikkiin peittyvästi periytyviin ataksioihin käytettävissä. Useat AR-ataksiat ilmenevät jo nuoruudessa, mutta sama geenimutaatio voi aiheuttaa sairauden vasta aikuisiällä. Geeni säätelee aina tietyn valkuaisaineen tuotantoa. Geenivirhe aiheuttaa tuotantovajetta sen ohjaaman valkuaisaineen muodostumisessa (”loss of function”). Vain 5 % normaalista valkuaisaineen tuotannosta turvaa solujen toimintaa ja siirtää sairauden oireiden alkamista jopa 10–20 vuotta tavanomaista myöhemmäksi. On siten mahdollista, että osa IDCAa sairastavista sairastaakin myöhään puhkeavaa AR-ataksiaa.

Peittyvästi periytyviä ataksiasairauksia

Friedreichin ataksia

• Geenin paikka ja nimi: 9q13-q21 / FRDA1 (ns. suora DNA-testi käytettävissä)
• Mutaatiotyyppi:
  • Pidentynyt GAA-jakso
  • Pidentynyt GAA-jakso +
  • Pistemutaatio toisessa geeniparissa
• Sairauden esiintyvyys:
  • Euroopassa 1–2 / 50 000
  • Suomessa alle 10 varmistettua FRDA-diagnoosia

Friedreichin ataksia II

• Geenin paikka ja nimi: 9p23-p11 / FRDA2
• Mutaatiotyyppi: Tuntematon
• Sairauden esiintyvyys: Tuntematon

E-vitamiini puutos ataksia (AVED)

• Geenin paikka ja nimi: 8q13 / TTPA
• Mutaatiotyyppi: Pistemutaatio
• Sairauden esiintyvyys: Tuntematon; AVED-diagnoosit ovat Välimeren alueelta

Ataksia teleangiektasia

• Geenin paikka ja nimi: 11q22-23 / ATM
• Mutaatiotyyppi: Pistemutaatiot
• Sairauden esiintyvyys: 1 / 40 000 – 100 000

Ataksia teleangiektasian kaltainen sairaus

• Geenin paikka ja nimi: 11q22.1 / MreII
• Mutaatiotyyppi: Pistemutaatiot
• Sairauden esiintyvyys: Erittäin harvinainen

Ataksia ja okulomotorinen apraksia 1 (AOAI)

• Geenin paikka ja nimi: 9p13 / AOA1
• Mutaatiotyyppi: Tuntematon
• Sairauden esiintyvyys: Tuntematon

Ataksia ja okulomotorinen apraksia 2 (AOAII)

• Geenin paikka ja nimi: 9q34 / AOA2
• Mutaatiotyyppi: Tuntematon
• Sairauden esiintyvyys: Harvinaisempi kuin AOAI

Spastinen paraplegia 3A

• Geenin paikka ja nimi: 14q11-21 / SPG3A
• Mutaatiotyyppi: Pistemutaatiot
• Sairauden esiintyvyys: 9 % perinnöllisistä spastisista paraplegioista Euroopassa

Spastinen paraplegia 4

• Geenin paikka ja nimi: 2p22-21 / SPG4
• Mutaatiotyyppi: Pistemutaatiot
• Sairauden esiintyvyys: 42 % perinnöllisistä spastisista paraplegioista Euroopassa

ARSACS

• Geenin paikka ja nimi: 13q11 / SACS
• Mutaatiotyyppi: Geenin pätkittyminen
• Sairauden esiintyvyys: Kanadan Quebecissä ARSACS-geenin kantajatiheys on 1/22

Mitokondriosairauksissa (mm. Kearns-Sayre/KSS, LHON, NARP, MELAS, MERRF ja monet muut) todetaan usein ataksiaa, mutta mitokondriosairauden oireet harvoin rajoittuvat ataksiaan. Mitokondriot eli sauvajyväset huolehtivat solujen energiatuotannosta. Mitokondrioilla on oma perimäaines (mtDNA). mtDNA periytyy aina äidiltä. Lukuisia sairautta aiheuttavia mtDNA:n mutaatioita tunnetaan.  Mitokondriosairauden epäily pohjautuu oireiden ohella usein sukuselvitykseen ja äitilinjan mukaisen periytymisjärjestyksen havaitsemiseen. Mitokondriosairaus voi esiintyä myös yksittäisesti (esim. KSS ja CPEO). Mitokondriosairauden diagnoosi varmistuu mtDNA:n mutaation osoittamisella. Lihaskudosnäyte verinäytteestä tehtävien tutkimusten ohella voi antaa arvokasta tietoa diagnoosia epäiltäessä.

2. Sienimäisiä aivomuutoksia aiheuttavat sairaudet eli spongiformiset enkefalopatiat

Spongiformiset enkefalopatiat esiintyvät samassa ikäryhmässä, ja niihin liittyy ataksiaa yhtenä oireena. Spongiformisten enkefalopatioiden taudinkuva on siinä määrin nopeasti etenevä ja vaikeita keskushermosto-oireita aiheuttava, että sairaudet ovat hyvinkin erotettavissa IDCAsta.

3. IDCAn ja MSA:n erotusdiagnoosi

Multisysteeminen atrofia (MSA) on laaja-alaisiin hermoston toimintavaurioihin johtava sairaus. MSA puhkeaa samassa ikäryhmässä kuin IDCA. MSA:n diagnoosi varmistuu vasta ruumiinavaustutkimuksessa. Aivokudosnäytteessä nähdään hermosolujen rappeutuman lisäksi solunsisäisiä vieraskappaleita (gliasolujen inkluusioita). MSA:n ensioireena on joko etenevä atakasiaoireisto, parkinsonintaudin kaltainen oireisto tai autonomisen hermoston toimintahäiriöt ja MSA:n edetessä potilaalla todetaan vaihtelevassa järjestyksessä etenevä neurologinen oireisto, johon sisältyvät niin parkinsonismin, ataksian kuin autonomisen hermoston toimintahäiriöiden aiheuttamat muutokset.

MSA:n kliininen oirekuva

1. Ensioireena etenevä ataksia (IDCA ja SCA-sairauksia muistuttava): tasapainovaikeudet, liikkeiden holtittomuus, hienomotorinen kömpelyys
2. Ensioireena Parkinsonin tauti (striatonigraalinen degeneraatio ja parkinsonismi): liikkeiden hitaus (bradykinesia), lihasjäykkyys (rigiditeetti)
3. Ensioireena autonomisen hermoston toimintahäiriöt (Shy-Drager-oireyhtymä): verenpaineen säätelyn ongelmat (ortostaattinen hypotensio), rakon- ja suolen toimintahäiriöt, impotenssi, hikoilun häiriöt (mm. kuivat kädet)
4. Muita MSA:aan liittyviä oireita: lihastonuksen nousu (spastisiteetti), vapina, artikulaatiovaikeudet (dysartria), pakkoliikkeet (dystonia), muistin heikkeneminen (lievä dementia), huono hoitovaste dopamiinilääkitykselle

MSA-taudin ataksialla alkavan muodon ja IDCAn erotusdiagnoosi on usein seurantaa vaativaa ja vaikeaa. Autonomisen hermoston toimintahäiriöiden toteaminen sekä kävelyn pysyminen kapeapohjaisena voivat kallistaa diagnoosia mieluummin MSA:n kuin IDCAn suuntaan. IDCAan saattaa liittyä verenpaineen säätelyhäiriöitä (ortostaattinen hypotonia) ja muita autonomisen hermoston toimintahäiriöitä. Tauluun 4 on koottu IDCAn ja MSA:n erotusdiagnostiikassa hyviksi osoittautuneita tutkimusmenetelmiä.

IDCA:n ja MSA:n erotusdiagnoosissa käyttökelpoisia tutkimuksia

1. Tutkimuskohde: Autonomisen hermoston tutkiminen, tutkimusmenetelmä:
   • Ortostaattinen koe
   • Syke-variaation tutkiminen (RR-variaatio)
   • Ihon sympaattinen vaste (EMG)
   • Hikoilun testaaminen
   • Valsalvan koe
2. Tutkimuskohde: Peräsuolen sulkijalihaksen EMG, erityisesti miesten tautia epäiltäessä
3. Tutkimuskohde: Aivojen kuvantamis- ja aineenvaihduntatutkimukset, tutkimusmenetelmä: Aivojen magneettikuvaus (MRI), Aivojen positroniemissiotutkimus (PET)

4. Alkoholin, myrkytyksen, altistuksen tai lääkkeet aiheuttama ataksia

Hankitut etenevät ataksiasairaudet on aina poissuljettava IDCAn taustalta. Näiden syiden osoittaminen vaikuttaa ratkaisevasti ataksian hoitoon. Alkoholin aiheuttama pikkuaivosairaus on kuvattu vuonna 1905. Se ei ole harvinainen sairaus. Myös muut tavalliset ataksian syyt tulee poissulkea (kilpirauhasen sairaus, tulehdukset, verenkiertohäiriöt ja verisuonisairaudet, demyelinisoivat sairaudet, syöpä ja syövän etäispesäkkeet). Alle on poimittu muutamia IDCAn erotusdiagnoosissa muistettavia altistus- ja myrkytystekijöitä. Nämä ovat usein jäljitettävissä.

Hankitun pikkuaivoataksian syitä:

Alkoholin aiheuttama pikkuaivo-oireyhtymä

• Alkaa km. 46 vuoden iässä (vaihtelu 31–63 v.).
• Ravinto vaikuttaa oireiston kehittymiseen (B-vitamiinit).
• ”Pikkuaivojen spinocerebellumin vaurio” – kävelyvaikeudet ja vapina.
• Ei ole harvinainen: ruumiinavauksissa 1.7 %:lla todetaan pikkuaivojen rappeutumista ja alkoholisteilla peräti 26,8–42 %:lla todetaan pikkuaivojen rappeutumista.

Lääkkeet

• Epilepsialääkkeet:
  • Periaatteessa kaikki epilepsialääkkeet voivat suurissa annoksissa aiheuttaa ohimenevää ataksiaa.
  • Fenytoiniinin pitkäaikaiskäytössä 10–64 %:lla todetaan pikkuaivojen rappeutumaa ja Purkinje-solujen katoa.
  • Usein havaitaan samanaikainen ääreishermostovaurio (polyneuropatia)
• Syöpälääkkeet
• Sytosiini Arabinosiidi; Ara-C
  • Ara-C:n aiheuttamat oireet ovat yleensä ohimeneviä ja ataksia todetaan 6–47 %:lla hoidetuista.
  • Oireet jo 3- 8 vrk:n kuluessa lääkityksen aloittamisesta useimmiten korjautuvat lääkityksen lopettamisen myötä.
  • Oireita ovat akuutti dysartria, nystagmus, vartaloataksia, tasapainovaikeus ja kävely- sekä raaja-ataksia.
• 5-Fluorourasiili; 5-FU
  • Harvoin; korkeintaan 5 %:lla hoidetuista.
  • Nopeasti kehittyvä ataksia, joka voi puhjeta vasta viikkojen tai kuukausienkin kuluttua hoidon aloittamisesta.
  • Ataksia korjautuu yleensä lääkityksen lopettamisen myötä
• Muut syövän hoidossa käytettävät lääkkeet: methotrexaatti, ifosfamide, interleukin-2
• Mielialalääkkeet
• Lithium: Ataksiaa esiintyy noin 1,2 %:lla ja se on useimmiten palautuva.

Raskasmetallit

• Elohopea
  • Kertyy ja lisääntyy ravintoketjussa ja tuhoaa pikkuaivojen granulesolut ja säästää Purkinje-solut, tuhoaa näkökeskuksen ja paikallisesti myös muita hermosoluja
  • Ensioireena lähes aina raajojen tuntohäiriöt
• Lyijy
  • Harvinainen aikuisilla.
  • Tavallisia oireita ovat vatsavaivat, anemia, ääreisliikehermon vauriot.
  • Keskushermostoperäiset oireet harvinaisia.
• Thallium: Keskushermosto- ja ääreishermosto-oireita, vatsa- ja pääkipuja.
• Bismutti:
  • Ensioireena yleensä vatsakivut.
  • Jatkossa: vapina, kävelyataksia, lihasnykinät (myoklonus), keskittymisvaikeus.
• Manganeesi: Keskushermosto-oireet muistuttavat usein parkinsonin tautia, harvemmin ataksiaa.

Liuottimet

• Orgaaniset liuottimet, jotka sisältävät hiili- ja happiyhdisteitä: 45 %:lla pitkäaikaisaltistujista todetaan ataksiaa ja muita keskushermostovaurioita.
• Tolueeni: Aiheuttaa laaja-alaista keskushermosto-oireilua.

5. Pahanlaatuisen kasvaimen yhteydessä esiintyvä ataksia eli paraneoplastinen ataksia (PCD)

Muualla elimistössä oleva syöpä voi aiheuttaa etenevän ataksian. Tavallisimmin ataksian syynä ovat kasvaimen etäispesäkkeet. Aivojen magneettitutkimus varmentaa tällöin diagnoosin. Paraneoplastinen ataksia (PCD eli Paraneoplastic Cerebellar Degeneration) on kyseessä silloin, kun ataksia todetaan joko aikaisemmin diagnosoidun tai toistaiseksi diagnosoimattoman syöpäkasvaimen yhteydessä. PCD voi kehittyä lähes minkä tahansa syövän yhteydessä. Magneettikuvaus on oireiden alkaessa usein normaali. Tietyt syövät ovat tunnetusti yleisempiä PCD:n aiheuttajina (Taulu 6). PCD voi olla syövän ensioire ja edeltää syövän lopullista havaitsemista jopa 1–2 vuodella. PCD:n oireiden korjaantumista tai tasaantumista on joskus odotettavissa kasvaimen hoidon myötä.

PCD:ssä ataksian ohella todetaan lihasheikkoutta, raajakipuja sekä usein sekavuutta, näön sumenemista ja silmänliikehäiriöitä. Artikulaation ongelmat ja nielemisvaikeudet kuuluvat PCD:n oirekuvaan. PCD:n taustamekanismina pidetään elimistön vastustuskyvyn pettämistä ja autoimmuuniteetin kehittymistä. PCD:ssä voidaan löytää vasta-aineita hermosoluja tai syöpäkasvainta kohtaan (lista alla). Seurauksena on Purkinje-solujen tuhoutuminen sekä usein myös laajempi pikkuaivojen vaurioituminen. Kaikilla PCD-potilailla ei vasta-aineita löydy. Vasta-aineiden esiintyminen liitetään taudin huonoon ennusteeseen.

PCD:oon liittyviä vasta-aineita ja vasta-aineiden suhde todennäköiseen syöpäsairauteen:

1. Vasta-aine: Anti – Tr
   • miehillä > naisilla
   • Neurologinen oireisto: Ataksia
     • syövän hoito voi lievittää oireita
     • spontaania parantumista kuvattu
   • Syöpätyyppi:
     • Hodgkinin lymfooma
     • non-Hodgkinin lymfooma (harvoin)
2. Vasta-aine: Anti – Yo
   • naisilla
   • Purkinje-soluvasta-aine
   • Neurologinen oireisto: Ataksia
     • oireisto ei välttämättä korjaannu syövän hoidon myötä
   • Syöpätyyppi:
     • Munasarjasyöpä (65 %)
     • Rintasyöpä (30 %)
     • Muut syövät (5 %)
3. Vasta-aine: Anti – Hu
   • naisilla > miehillä
   • anti-neuronaalinen vasta-aine
   • Neurologinen oireisto:
     • Ataksia ja sensorinen neuropatia
     • oireisto ei välttämättä korjaannu syövän hoidon myötä
   • Syöpätyyppi: Pienisoluinen keuhkosyöpä
4. Vasta-aine: Anti – Ri
   • naisilla > miehillä
   • anti-neuronaalinen vasta-aine
   • Neurologinen oireisto:
     • Ataksia ja poikkeavat silmänliikkeet; opsoklonus
     • oireisto ei välttämättä korjaannu syövän hoidon myötä
   • Syöpätyyppi:
     • Rintasyöpä
     • Keuhkosyöpä
     • Gynekologiset syövät
     • Virstarakon syöpä
5. Vasta-aine: Anti – Ma
   • naisilla > miehillä
   • Neurologinen oireisto:
     • Ataksia ja aivorunko-oireita
     • oireisto ei välttämättä korjaannu syövän hoidon myötä
   • Syöpätyyppi:
     • Keuhkosyöpä
     • Rintasyöpä
     • Sylkirauhassyöpä
     • Paksusuolensyöpä
6. Vasta-aine: Anti – Ta
   • miehillä
   • Neurologinen oireisto:
     • Ataksia + aivorunko-oireita
     • osalla oireet korjaantuvat
   • Syöpätyyppi: Kivessyöpä
7. Vasta-aine: Anti – P / Q-tyypin kalsiumkanava
   • Neurologinen oireisto:
     • Ataksia + Lambert-Eatonin syndrooma (LEMS) eli myasteeninen oireyhtymä
     • osalla oireet korjaantuvat
   • Syöpätyyppi: Pienisoluinen keuhkosyöpä
8. Vasta-aine: Anti – CV2
   • miehillä : naisilla = 1 : 1
   • Neurologinen oireisto:
     • Ataksia + Multifokaalinen enkefaliitti + näköhermon tulehdus
     • osalla oireet korjaantuvat syövän hoidon myötä
   • Syöpätyyppi:
     • Pienisoluinen keuhkosyöpä
     • Kateenkorvan syöpä
     • Gynekologiset syövät

PCD:ssä pikkuaivosurkastuma on nähtävissä aivojen MRI-tutkimuksessa muutamien kuukausien sairastamisen jälkeen. Mikäli ataksian syyksi epäillään PCD:tä eikä potilaalla aikaisemmastaan tiedetä olevan syöpäkasvainta, tulee PCD:tä tavallisimmin aiheuttavat syövät sulkea pois ja järjestää riittävän tiheät kontrollitutkimukset mahdollisen syövän toteamiseksi. Kolmen vuoden kuluttua ataksian alkamisesta PCD:n mahdollisuus vähenee ratkaisevasti.PCD on todennäköisempi yli 50 vuotiailla kuin nuoremmilla. PCD etenee nopeammin kuin IDCA. Tutkimuksiin kuuluvat vasta-aineiden osoittaminen verestä ja selkäydinnestenäytteestä. Selkäydinnestenäytteen solumäärän kasvu, proteiininousu, oligoklonaalinen IgG sekä kohonnut IgG-indeksi tukevat PCD-diagnoosia. IDCA:aa sairastavilla vasta-aineita ei todeta ja selkäydinnestenäyte samoin kuin verikokeet ovat normaaleja.

6. Imeytymishäiriöön ja vitamiinipuutokseen liittyvä ataksia

6a. Gluteiiniataksia

Keliakian syynä on gluteiiniyliherkkyys, joka johtaa imeytymishäiriöön sekä muutoksiin suolen limakalvolla. Keliakiaa todetaan niin lapsilla kuin aikuisilla. Keliakiaan liittyvä pikkuaivo-oireyhtymä (gluteiiniataksia) on osoittautumassa luultua tavallisemmaksi. Kaikille keliakiaa sairastaville ei ataksiaa suinkaan kehity. Verinäytteessä todetut gliadiini- tai retikuliini-vasta-aineet johtavat epäilyn jäljille. Ataksian kehittyminen on liitetty E-vitamiinin imeytymisongelmiin, mutta immunologisilla tekijöillä on myös merkitystä ataksian kehittymisessä. Osa gluteiiniataksiaa sairastavista hyötyy E-vitamiinihoidosta ja gluteiinittomasta dieetistä, jota suositellaan kaikille keliakiaa sairastaville.

Tuoreessa tutkimuksessa gliadiinivasta-aineita todettiin 32–41 %:lla IDCAksi diagnosoiduista  ja 14 %:lla perinnöllistä ataksiaa sairastavista. MSA:ta sairastavilla gliadiinivasta-aineita oli 15 %:lla (5/33). Kontrolliaineisto käsitti 1200 henkilöä. Kontrolliaineistossa gliadiinivasta-aineita oli 149:llä eli 12 %:lla.

Gluteiiniataksian alkamisikä oli tutkituilla km. 48 vuotta (vaihtelu 14 – 81 vuotta), ja ataksiaoireita ennen diagnoosia oli esiintynyt km. 9,7 vuoden ajan (vaihtelu 1–40 vuoden ajan). Kävelyataksia todettiin kaikilla, alaraajojen koordinaatiohäiriöitä 90 %:lla ja hienomotoriikan heikkoutta 75 %:lla. Silmien liikehäiriöt olivat tavallisia (84 %:lla) samoin kuin puheen sammallus (66 %:lla). Gastroskopiassa keliakiaan sopivat muutokset löydettiin 24 %:lla. Vain 13 %:lla oli suolisto-oireita. Pikkuaivojen rappeumamuutoksia nähtiin peräti 79 %:lla, ja 45 %:lla oli neurofysiologisia muutoksia ääreishermoissa. 72 %:lla gluteiiniataksiaa sairastavista oli HLA DQ2 kudosvasta-aine.

6b. B1, B12 ja E-vitamiinin puutos

Vitamiinien B1, B12 ja E, puutoksen seurauksena voidaan todeta IDCA-tyyppinen oirekuva. Ataksian kehittyminen liittyy vitamiinien imeytymishäiriöön suolistossa. Tästä syystä vitamiinien korvaushoito annetaan pistoksina.

B1-vitamiinin puutos eli Wernicken enkefalopatia

• Oireina ovat sekavuus, tajunnan heikkeneminen ja Korsakowin psykoosi, jotka voivat kehittyä suhteellisen nopeasti.
• Tärkein syy on alkoholin liikakäyttö, mutta perinnöllisellä altistuksella katsotaan olevan osuutta oireiston synnyssä.
• Muut syyt kuin alkoholi voivat olla laukaisevina tekijöinä: paasto, virheellinen suonensisäinen ravinto, hemodialyysi, munuaisten vajaatoiminta, pitkittynyt oksennusjakso (raskauden aikana), tuberkuloosi, ylävatsan syöpä, verisyövät.
• Hoitona on suonensisäinen B1-vitamiini.

B12-vitamiinin puutos

• Tavallisin syy on pernisiöösi anemia, joka johtuu vitamiinin imeytymiseen osallistuvan valkuaisaineen  puutteesta.
• Neurologisina oireina ovat ääreishermostovaurio sekä vähitellen kehittyvä selkäydinvaurio, mutta myös muita hermoston toimintahäiriöitä voidaan todeta.
• Laboratoriotutkimuksissa todetaan lähes aina makrosyyttinen anemia (80 %:lla)  alentuneen B12-vitamiinin ohella.
• Hoitona on cobolamiini lihakseen ja tavanomaista korkeammat annokset ovat tarpeen, jos potilaalla todetaan neurologisia oireita; hoito on elinikäinen.

E-vitamiinin puutos

• E-vitamiinin kuljetushäiriöstä johtuva autosomissa peittyvästi periytyvä ataksia (AVED) muistuttaa Friedreichin ataksiaa.
• AVED sairautta on diagnosoitu Välimeren alueella.
• E-vitamiinin imeytymishäiriöön johtaa myös toinen harvinainen autosomissa peittyvästi periytyvä ataksia abeeta/hypobeetalipoproteinemia eli Bassen-Kornzweigin tauti.
• E-vitamiinin puutos voi johtua myös vatsan alueelle aiemmin suoritetusta leikkauksesta tai muusta suolistosairaudesta.

7. Pikkuaivojen tulehdus (immunologinen mekanismi ataksian taustalla)

7a. Tulehdussairauden jälkeinen ataksia

Lapsilla infektiotaudin jälkiseurauksena kehittyvä aivotulehdus (enkefaliitti) on huomattavasti tavallisempi kuin aikuisilla. Aikuisilla tavallisimmin todettavat enkefaliittia edeltävät tulehdustaudit ovat joko EB-, vesirokkoviruksen tai mykoplasmabakteerin aiheuttamia. Ataksia kehittyy pääsääntöisesti 2–4 viikon kuluttua tulehdussairaudesta. Ennuste on hyvä, ja suuri osa paranee oireettomiksi kolmen kuukauden kuluessa. Aivojen MRI-tutkimuksessa ei nähdä paikallisia muutoksia, mikä on erotusdiagnostisesti tärkeää akuutin disseminoivan enkefalomyeliitin (ADEM) suhteen. Nämä sairaudet ovat tavanomaisin tutkimuksin poissuljettavissa IDCAn diagnoosissa.

Miller-Fischerin oireet alkavat ja kehittyvät hitaasti ja voivat aiheuttaa pysyviä toimintarajoitteita. Miller-Fischer-oireyhtymään kuuluvat ataksia, silmien liikehäiriöt sekä jänneheijasteiden sammuminen. Taustamekanismeiltaan sairaus muistuttaa Guillain-Barrén oireyhtymää (GBS). Miller-Fischerissä ataksia johtuu syvätuntoa viestittävien ratojen vauriosta (ataktinen sensorinen neuropatia eli ASN). Osalla potilaista edeltävä tulehdustauti on jäljitettävissä. Miller-Fischer oireyhtymässä on havaittu GQ_1b-vasta-aineita. GBS:ssa tai kroonisessa inflammatorisessa demyelinisoivassa polyneuropatiassa (CIDP) GQ_1b-vasta-aineita ei ole. Harvinaisiin ASN:n aiheuttajiin lukeutuu myös Sjögrenin oireyhtymä.

Kuppatauti eli syfilis oli vielä viime vuosisadan alkupuolella etenevän ataksian tavallinen aiheuttaja. Syfiliksen aiheuttamat neurologiset oireet saattavat ilmaantua vasta vuosien – vuosikymmenien jälkeen sairastetusta taudista. Syfilis vaurioittaa mm. selkäytimen takajuosteita (tabes dorsalis). Seurauksena on asentotunnon häiriö ja etenevä ataksia.

7b. Muut vasta-aine ataksiat

GAD-entsyymi (glutamic acid decarboxylase) osallistuu hermokudoksessa gamma-aminovoihapon eli GABA:n muodostumiseen. GABA on keskushermostossa tärkein hermoviestintää estävä välittäjäaine. GAD-entsyymiä esiintyy keskushermoston lisäksi haiman insuliinia tuottavissa beeta-soluissa. 60–80 %:lla diabetestyyppi I:tä sairastavista todetaan GAD-vasta-aineita. Neurologisissa sairauksissa GAD-vasta-aineita todettiin alkujaan harvinaisessa Stiff-man-oireyhtymässä. Jopa 60 %:lla Stiff-man oireyhtymää sairastavista löydettiin GAD-vasta-aineita. Näillä potilailla oli insuliinihoitoinen diabetes tai diabetes kehittyi myöhemmin.

Ataksia ja useiden hormonien tuotantohäiriö tunnetaan CAPA-oireyhtymänä (Cerebellar ataksia and polyautoimmunity).  Syynä on autoimmuunihäiriö. Tähän mennessä kaikilla CAPA:aa sairastavilla on löydetty GAD-vasta-aineita. CAPA on äärimmäisen harvinainen. GAD-vasta-aineita on löydetty joillakin IDCA-potilailla ja muissa neurologisissa sairauksissa. GAD-vasta-aineiden ja ataksian yhteys vaatii lisäselvityksiä. GAD-vasta-aineiden löytyminen antaa tukea sairauden autoimmuunitaustalle ja voi vaikuttaa hoitopäätöksiin.

8. Kallo-kaularankaliitoksen rakennepoikkeavuuteen liittyvä ataksia

Arnold-Chiari-epämuodostumalla tarkoitetaan pikkuaivojen ja aivorungon työntymistä alaspäin ja painumista kohti selkäydinkanavaa. Samassa yhteydessä voidaan nähdä kallo-kaularankaliitoksen rakennepoikkeavuutta. IDCAn erotusdiagnoosissa tulevat kyseeseen lähinnä Arnold-Chiari-tyypit I ja II. Niin kallo-rtg kuin aivojen MRI-tutkimus auttavat Arnold-Chiarin toteamisessa.

IDCAn esiintyminen

IDCA on harvinainen sairaus. Tarkkoja esiintymislukuja IDCAn yleisyydestä ei ole. IDCA-diagnoosin osuvuutta kuvaa tuore 112 määrittämätöntä ataksiaa sairastavan potilaan aineisto, jossa lopulta 58 % tutkituista täytti IDCA-diagnoosille asetetut tiukat vaatimukset. Lähes kolmasosalla tutkituista katsottiin kyseessä olevan joko mahdollinen (7 %:lla) tai todennäköinen (22 %:lla) MSA. Friedreichin ataksiaa aiheuttava geenimutaatio oli 4 %:lla. SCA2-geenimutaatio yhdellä, SCA3-geenimutaatio kahdella ja SCA6-geenimutaatio peräti seitsemällä potilaalla. Tutkituilta ei löytynyt GAD-vasta-aineita, sen sijaan gliadiinivasta-aineita oli hieman yli 10 %:lla (14/112). Tässä tutkimuksessa IDCAn oireet alkoivat km. 56 vuoden iässä.

IDCA ei periydy

IDCA esiintyy yksittäisesti. Ataksiaa ei todeta muilla sukulaisilla. Epävarmuutta sairauden perinnöllisyyteen luo se tosiasia, että geenivirheen määrittäminen ei toistaiseksi kaikkien perinnölliseksi osoittautuvien ataksioiden kohdalla ole mahdollista. Ataksiasairauteen johtavia geenivirheitä opitaan jatkuvasti tuntemaan lisää. Useiden peittyvästi periytyvien ataksiasairauksien geenivirhe on tunnistamatta ja erityisesti peittyvästi periytyviä sairauksia erehdytään pitämään sporadisena ataksiana.

IDCA:n hoito ja kuntoutus

Alun perin IDCAna pidetty sairaus voi osoittautua IDCAn erotusdiagnoosin piiriin lukeutuvaksi sairaudeksi. Osaan näistä sairauksista on lääkehoito tai muuta hoitoa. Joskus leikkaus voi lievittää oireita. IDCAan ei ole lääkehoitoa. E-vitamiinin puutoksen yhteys ataksiaan on herättänyt ajatuksen E-vitamiinin hermosoluja suojaavasta vaikutuksesta. Ataksian esiintyminen useissa mitokondriosairauksissa on johtanut koentsyymi Q10:n (Ubiquinoni) suojamerkityksen pohtimiseen yleisimminkin hermoston rappeutumissairauksissa. E- ja C-vitamiini ovat antioksidantteja. Koentsyymi Q10 puolestaan on solukalvon valkuaisaine, joka osallistuu mm. mitokondrioiden hengitysketjun toimintaan. Tutkittua tietoa siitä, kuinka paljon ja mitä vitamiini- tai hivenaineita tarvitaan hermosolujen toimintojen säilyttämiseksi, ei juuri ole.

Vapinaa voi yrittää lievittää lääkkeellä. Hoitovaste on usein varsin vaatimaton. Käytettyjä lääkkeitä vapinan hoidossa ovat b-salpaajat ja klonatsepaami. Lihastonuksen nousua voi lievittää spastisuuden hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä. Levottomat jalat voivat häiritä yöunta. Oireeseen kannattaa kokeilla joko pientä annosta levodopamiinia tai dopamiiniagonistivalmistetta.

Oireiden lääkehoidon mahdollisuudet ovat rajalliset, ja rajoittavaksi tekijäksi voivat muodostua lääkkeen sivuvaikutukset. Oirehoitoon tarkoitetut lääkkeet on aloitettava yksittäisesti. Oirelääkitys kannattaa aloittaa mahdollisimman pienin annoksin ja annosta nostaa varovasti. Lääkkeen tavallisista sivuvaikutuksista on syytä keskustella hoitavan lääkärin kanssa. Tehotonta oireiden hoitoon tarkoitettua lääkettä ei ole syytä jatkaa.

Varsin mielenkiintoinen oli hoitokokeilu pikkuaivoihin kohdistetusta magneettistimulaatiosta. Hoitoryhmään kuului 39 ja lumeryhmään 35 ataksiaa sairastavaa. Hoitoa annettiin 3 viikon ajan päivittäin. Hoitovaste näkyi PET-tutkimuksessa pikkuaivojen verenkierron vilkastumisena. Kliinisessä arviossa todettiin erityisesti vartalon hallinnassa kohenemista verrattuna lumeryhmään. Kuuden kuukauden seurannassa hoitotulos säilyi niillä potilailla, jotka jatkoivat 1–2 kertaa viikossa annettua magneettistimulaatiohoitoa.

Työlääketieteellinen tutkimus samoin kuin perinnöllisyyslääkärin arvio on IDCAa sairastavan tutkimuksissa usein perusteltua. IDCAa sairastavan on syytä välttää pikkuaivoja vaurioittavia aineita ja altistuksia.

IDCAn aiheuttamat toimintarajoitteet etenevät yksilöllisesti. Kuntoutustoimet arvioidaan yksilöllisesti samoin kuin tarvittavat palvelut. Sairastunut ja hänen läheisensä usein kaipaavat tukea ja ohjausta diagnoosin saatuaan. Sairastunutta ja perhettä tulee informoida sopeutumisvalmennuskursseista. Kuntoutustoimet kartoitetaan sairauden tultua diagnosoiduksi, ja ne kirjataan kuntoutussuunnitelmaan. Kuntoutussuunnitelman laatii hoidosta vastaava lääkäri. Suunnitelman ajantasaisuus on syytä tarkistaa kontrollikäyntien yhteydessä.

Ataksiaa sairastavan kuntoutuksessa moniammatillinen yhteistyö on perusteltua. Hoitavan lääkärin, fysioterapeutin ja mahdollisesti puhe- ja toimintaterapeutin on syytä osallistua työskentelyyn ja kuntoutustoimien tarpeen arviointiin. Perhe ja sairastava voivat tarvita myös psyykkistä tukea sairauden eri vaiheissa.

IDCA voi aiheuttaa muutoksia työelämässä. Kuntoutustoimien tarkoituksena on auttaa sairastunutta selviytymään työ- ja arkielämässä huolimatta sairauden tuomista rajoitteista. Työelämässä jatkamista voidaan tukea monin eri tavoin. Tieto sairauden oireista ja sen luonteesta auttaa ratkaisuissa.

IDCA:n perustutkimus

IDCAn neuropatologisiin muutoksiin kuuluvat hermosolukato ja tukisolukon (gliasolujen) suhteellinen lisääntyminen. Muutoksia nähdään aivorungon alimmissa olivatumakkeissa, ponstumakkeissa, kuulohermotumakkeessa sekä pikkuaivoissa. Pikkuaivorappeuma johtaa erityisesti Purkinjen solujen katoon, mutta myös muiden hermosolujen tuhoutumiseen.

IDCAn perustutkimukseen kuuluu periaatteessa kaikki se tutkimus, millä pyritään selvittämään solutuhon mekanismeja hermostossa. Tutkimukseen kuuluvat myös hermosoluja suojaavien mekanismien tunnistaminen.

Kirjoittaja

Riitta Rinne, LL, neurologian erikoislääkäri
Maskun neurologinen kuntoutuskeskus
Julkaistu 21.5.2003