X-adrenoleukodystrofia (X-ALD) ja adrenomyeloneuropatia (AMN)

• CD-10 -luokitusnumero: E71.3 Adrenoleukodystrophia, ORPHA: 43, OMIM: 300100, OMIM: 302700

X-kromosomaalisesti peittyvästi periytyvä adrenoleukodystrofia eli X-ALD on hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen aineenvaihdunnan häiriöstä johtuva tauti, jossa voidaan oireiden ja löydösten perusteella erottaa kolme eri muotoa:

• aivoja vaurioittava adrenoleukodystrofia
• selkäydintä ja ääreishermoja vaurioittava adrenomyeloneuropatia
• lisämunuaisia vaurioittava Addisonin tauti.

Addisonin tauti voi ilmetä yhdessä aivoja ja selkäydintä vaurioittavien tautimuotojen kanssa. Samassa perheessä saattaa esiintyä kaikkia eri tautimuotoja. Lapsuusiän vaikea aivosairaus kattaa noin 35 % ja aikuisiällä alkava adrenomyeloneuropatia noin 40–45 % tapauksista.

Adrenoleukodystrofiaan ja adrenomyeloneuropatiaan ei ole parantavaa hoitoa, vaikkakin lapsuusiän vaikeassa aivosairaudessa luuytimensiirrosta voi olla osalle sairastuneista hyötyä, jos se suoritetaan taudin varhaisessa vaiheessa.

Kaikilta adrenoleukodystrofiaan sairastuneilta pitäisi säännöllisin välein testata lisämunuaiskuoren toiminta ja aloittaa mahdolliseen vajaatoimintaan hydrokortisonikorvaushoito.

Perinnöllisyys

Adrenoleukodystrofia periytyy X-kromosomaalisesti peittyvästi. Samasta X-kromosomin geenistä on kuvattu eri suvuista jo yli 900 erilaista adrenoleukodystrofian tai adrenomyeloneuropatian aiheuttavaa mutaatioita eli geenivirhettä. Samassa suvussa mutaatio on kaikilla sairastuneilla identtinen, mutta taudin ilmeneminen voi silti olla vaihteleva. Vakavammin sairastuneet ovat lähes poikkeuksetta poikia tai miehiä. Pienellä osalla geenivirheen perineistä miehistä tauti voi jäädä kokonaan puhkeamatta. Sairastuneen pojan tai miehen isä on yleensä terve ja äiti tautigeenin oireeton tai lieväoireinen kantaja. Äidin miespuolisilla sukulaisilla saattaa esiintyä sama sairaus. Kantajanaisen pojista 50 % on riskissä sairastua ja tyttäristä 50 %:sta tulee kantajia. Sairaus ei koskaan periydy isältä pojalle, mutta sairastuneen miehen kaikista tyttäristä tulee taudinkantajia.

Kantajanaisista noin 20 %:lle voi lähemmäs 40-vuotiaana ilmaantua lieviä tai kohtalaisia alaraajahalvauksen oireita. Aivo-oireet ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta ovat kantajanaisilla harvinaisia. Teoriassa vakavampi sairaus saattaa esiintyä myös naisella, jos hänen isänsä on sairas ja äiti sattuu samanaikaisesti olemaan tautigeenin kantaja tai jos naisella varhaisessa alkionkehityksen vaiheessa tapahtuva toisen X-kromosomin inaktivaatio on tapahtunut poikkeavalla tavalla. Adrenoleukodystrofiaa käsittelevässä lääketieteellisessä kirjallisuudessa on julkaistu tieto muutamista tapauksista, joissa tyttö on sairastunut lapsuusiän vaikeaan aivosairauteen.

Sairauden syy

Adrenoleukodystrofia on kuvattu jo vuonna 1923, mutta vasta 1976 taudin huomattiin johtuvan hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen kertymisestä peroksisomeihin. Peroksisomit ovat soluelimiä, joiden sisällä hyvin pitkäketjuiset rasvahapot pilkkoutuvat entsyymien avulla lyhyemmiksi ketjuiksi. Adrenoleukodystrofiassa Xq28-kromosomialueella sijaitsevan ABCD1-geenin virhe aiheuttaa peroksisomaalisen kalvoproteiinin (ALDp) rakennevian tai koko proteiinin puuttumisen. Proteiinimuutos oletettavasti estää hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen pilkkomiseen osallistuvan VLCS-entsyymin toiminnallisuuteen vaikuttavien yhdisteiden pääsyn peroksisomien sisään. Tarkkaa mekanismia, jolla adrenoleukodystrofiaproteiinin puutos tai rakennevika johtaa hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen kertymiseen ja sen myötä sairastumiseen, ei kuitenkaan edelleenkään varmuudella tunneta.

Aivo-oireisessa adrenoleukodystrofiassa aivoihin ilmaantuu tulehdusmuutoksia verisuonten ympärille ja hermosäikeitä ympäröivä eristekerros eli myeliini vaurioituu. Hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen kertyminen aivojen rasva-aineisiin saattaa toimia laukaisevana tekijänä tulehdukselliselle myeliinivauriolle. Aivomuutokset ovat yleensä symmetriset ja alkavat takaraivo- ja päälakilohkojen alueelta. Muutokset ovat samanlaisia kuin MS-taudin harvinaisena muotona pidettävässä Schilderin taudissa. Adrenoleukodystrofia tunnetaankin myös nimellä Addison-Schilderin tauti. Vaikka nykyisin tiedetään adrenoleukodystrofian perussyyn olevan aineenvaihdunnallinen, pidetään kuitenkin mahdollisena, että aivomuutokset syntyisivät autoimmuunimekanismilla kuten muutokset MS-taudissa ja sen muunnelmissa.

Adrenomyeloneuropatiassa vauriomekanismin oletetaan olevan erilainen kuin aivomuutoksissa. Adrenomyeloneuropatiassa vaurioituvat selkäydin ja lievemmin ääreishermot ja vauriot kohdistuvat myeliinin sijasta ensisijaisesti itse hermosäikeisiin eli aksoneihin. Myeliinivaurioita syntyy vasta toissijaisesti. Hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen liittyminen aksonien solukalvon rasva-aineisiin johtaa mahdollisesti suoraan aksonien vaurioitumiseen ilman selvää tulehdusreaktiota.

Nykytiedon perusteella jako aivo-oireiseen adrenoleukodystrofiaan ja selkäydinoireiseen adrenomyeloneuropatiaan on ainakin jossakin määrin keinotekoinen, koska samallekin henkilölle voi ajan mittaan kehittyä sekä aivo- että selkäydinmuutoksia.

Myös lisämunuaiskuoren soluihin kertyy hyvin pitkäketjuisia rasvahappoja, mikä johtaa lisämunuaiskuoren vajaatoimintaan.

Taudinmääritys

Yleisimmin adrenoleukodystrofia diagnosoidaan määrittämällä verinäytteestä hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen pitoisuus. Suomessa määrityksiä tehdään Tampereen yliopiston lääketieteen laitoksessa. Koska 15 %:lla geenivirhettä kantavista naisista hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen pitoisuus ei ole koholla, käytetään kantajadiagnostiikassa tarvittaessa geenikytkentätutkimusta tai myös suoraa geenidiagnostiikkaa, mikäli suvun adrenoleukodystrofiaa aiheuttava geenivirhe tunnetaan. Myös sikiödiagnostiikka on mahdollista.

Magneettikuvassa nähdään aivo-oirein ilmenevässä sairaudessa tyypillisesti symmetriset varjoaineella reunoiltaan tehostuvat demyelinaatiomuutokset aivojen takaraivo- ja päälakilohkojen alueella. Noin 15 %:lla alkuvaiheen muutokset sijaitsevat otsalohkojen alueella, ja joskus aivoissa todetaan epäsymmetrinen tilaa ottava muutos, jota voidaan alkuun erehtyä pitämään aivokasvaimena. Adrenomyeloneuropatiassa magneettikuvan löydöksenä voi olla selkäytimen kaventuminen ja selkäytimen läiskittäiset muutokset. Lisäksi on kuvattu pikkuaivoperäisiksi sopivia oirekuvia, joissa tapauksissa magneettikuvassa on todettu kutistumaa pikkuaivojen, aivorungon ja selkäytimen alueella.

Sairastuneilta tulee aina tutkia lisämunuaiskuoren toiminta. Primaarisessa lisämunuaiskuoren vajaatoiminnassa eli Addisonin taudissa seerumin kortisolipitoisuus on matala tai joskus normaali ja ACTH-pitoisuus korkea, eikä ACTH:a antamalla saada aikaan normaalia nousua veren kortisolipitoisuudessa.

Esiintyminen

Taudin ilmaantuvuudeksi on arvioitu 1/20 000 – 50 000 vastasyntynyttä poikalasta kohti. Ensimmäinen adrenoleukodystrofia-diagnoosi tehtiin Suomessa vuonna 1983. Toukokuulle 2002 mennessä Suomessa on diagnosoitu 22 adrenoleukodystrofiaa tai adrenomyeloneuropatiaa sairastavaa poikaa tai miestä kuudestatoista eri perheestä.

Adrenoleukodystrofian oireet

Lapsuusiän aivosairaus (35 % tapauksista)

Noin kolmannes geenivirheen perineistä pojista sairastuu lapsuusiällä alkavaan vaikeaan aivo-oireiseen adrenoleukodystrofiaan, jonka oireet ilmaantuvat 4–12 vuoden iässä siihen asti terveeltä vaikuttaneelle lapselle. Ensioireita ovat käyttäytymisen muutokset ja oppimisvaikeudet, joita saatetaan alkuun pitää vain ylivilkkauteen tai tarkkaavaisuushäiriöön liittyvinä. Oireilun jatkuttua näin kuukausia tai kauemminkin alkaa ilmaantua vakavampaan sairauteen viittaavia oireita, kuten yleistä taantumista, kömpelyyttä, näköhäiriöitä, hallitsematonta käytöstä, muistamattomuutta ja vaikeuksia hahmottamisessa, lukemisessa ja puheen ja tekstin ymmärtämisessä. Epileptisiä kohtauksia esiintyy noin kolmasosalla, ja lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa esiintyy taudin toteamisvaiheessa noin 85%:lla. Etenemisvauhti vaihtelee, mutta tauti johtaa useimmiten täydelliseen toimintakyvyttömyyteen 1–3 vuoden sisällä, mitä seuraa vaihtelevan pituisen ajanjakson jälkeen kuolema. Vakava aivo-oireinen taudinkuva saattaa joskus ilmaantua vasta myöhemminkin nuoruusiällä tai aikuisena ja osalla aikuisista aivo-oireet ilmaantuvat selkäydinoireisen adrenomyeloneuropatian diagnosoinnin jälkeen.

Aikuisiän adrenomyeloneuropatia eli AMN (40–45 % tapauksista)

Adrenomyeloneuropatia alkaa yleisimmin 20–30-vuotiaana, mutta osalla jo ennen 20 vuoden ikää ja noin kolmasosalla yli 30-vuotiaana. Adrenomyeloneuropatiassa vauriotuvat selkäydin ja lievemmin ääreishermot, minkä seurauksena ilmaantuu kävely- ja tasapainovaikeuksia, alaraajojen spastisuutta eli jäykkyyttä ja myöhemmin alaraajojen tuntohäiriöitä, potenssiongelmia, tihentynyttä ja äkillisenä kehittyvää virtsaamisen ja ulostamisen tarvetta, pidätyskyvyn heikkoutta ja joskus virtsaamisen käynnistämisvaikeuksia. Oireet etenevät hitaasti vuosikymmenien ajan ja elinikä voi olla normaali. Liikkumisen apuvälineet tulevat ajankohtaiseksi yleensä 5–15 sairastamisvuoden jälkeen. Osa tarvitsee pyörätuolin. Noin 40–45 %:lla adrenomyeloneuropatiaa sairastavista todetaan muutoksia myös aivojen alueella ja 10–20 %:lle voi myöhemmin kehittyä lapsuusiän nopeasti etenevää aivosairautta muistuttava taudinkuva. Neuropsykologisissa tutkimuksissa AMN-potilailla, joilla on myös aivomuutoksia, on todettu psykomotorista hidastumista ja toiminnanohjauksen, muistin ja hahmotuksen hankaluuksia. Kognitiiviset vaikeudet korreloivat aivomuutosten laajuuteen. Monilla sairastuneista kuvataan tunteiden herkkää ailahtelua ja masennusta. Taudin toteamisvaiheessa 70 %:lla esiintyy lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa, mutta on tärkeää muistaa, että lisämunuaiskuoren vajaatoiminta voi ilmaantua vasta myöhemminkin.

Ainoana löydöksenä Addisonin tauti (10 % tapauksista)

Addisonin taudissa eli lisämunuaiskuoren vajaatoiminnassa oireina ja löydöksinä on väsymys ja voimattomuus, laihtuminen, pahoinvointi, matala verenpaine ja ihon ja limakalvojen pigmentaatio. Tila voi johtaa tajunnantason heikentymiseen ja kehittyä henkeä uhkaavaksi. Addisonin tauti voi ilmetä useita vuosia tai vuosikymmeniäkin aikaisemmin kuin neurologiset oireet. Adrenoleukodystrofia-potilailla Addisonin tauti todetaan keskimäärin 7 ½ -vuotiaana. Joissakin väestöissä adrenoleukodystrofian on arvioitu olevan syynä 1/3 – 1/2:een Addisonin tauti -tapauksista.

Harvinaisempia oirekuvia (yhteensä 5–10 % tapauksista)

1. Aivopaineen nousu, päänsärky, toispuolihalvaus, näkökenttäpuutokset, afasia. Kuvattu lähinnä lapsilla, joskus nuorilla ja harvoin aikuisilla.
2. Etenevät käytöshäiriöt, dementia, halvaukset. Kuvattu aikuisilla.
3. Pikkuaivoperäinen ataksia ja koordinaatiohäiriöt. Kuvattu lapsilla ja aikuisilla.
4. Ainoina oireina virtsarakon ja suolen toiminnanhäiriöt ja joskus myös impotenssi. Kuvattu aikuisilla.
   

Kantajanaisten taudinkuva

Geenivirhettä kantavista naisista noin 20 %:lle voi lähemmäs 40-vuotiaana ilmaantua vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia alaraajahalvauksen oireita. Aivomuutokset ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta ovat kantajanaisilla harvinaisia.

Hoito ja kuntoutus

Lapsuusiän aivosairautta potevista adrenoleukodystrofiapotilaista osa näyttää hyötyvän mahdollisimman varhaisessa vaiheessa suoritetusta luuytimensiirrosta, joka voi ainakin joksikin aikaa hidastaa tai pysäyttää taudin etenemisen ja jopa korjata aivoissa havaittavia muutoksia. Koska luuytimensiirtoihin liittyy huomattava kuolleisuus, toimenpidettä ei suositella, jos aivojen magneettikuvassa ei vielä näy poikkeavaa eikä potilaalle ole kehittynyt henkisten toimintojen muutoksia tai muita neurologisia oireita. Pidemmälle edenneessä ja nopeasti etenevässä adrenoleukodystrofiassa luuytimensiirrosta ei ole todettu olevan hyötyä, vaan se on voinut pikemminkin jouduttaa taudin etenemistä.

Adrenoleukodystofiaan on kokeiltu ruokavaliohoitoa korvaamalla suuri osa ravinnon rasvoista öljyhapolla ja erukahapolla eli ns. Lorenzon öljyllä. Vaikka tällä hoidolla seerumin hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen pitoisuus saadaan pienenemään normaalialueelle, hoidon ei ole kuitenkaan voitu osoittaa pysäyttävän aivo-oireiden etenemistä. Osa geenivirhettä kantavista pojista saattaa kuitenkin hyötyä hoidosta Lorenzon öljyllä, mikäli hoito aloitetaan ennen oireiden ja aivojen magneettikuvalla todennettavien muutosten ilmaantumista. Vuonna 2005 julkaistun avoimen, kontrolloimattoman tutkimuksen perusteella hoito mahdollisesti pienentää aivomuutosten ilmaantumisen riskiä, mikäli hoidon aikana seerumin hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen pitoisuus saadaan laskemaan. Kyseisen tutkimuksen luotettavuutta vähentää lumeryhmän puuttuminen, minkä takia oireettomien poikien hoitamista Lorenzon öljyllä voidaan toistaiseksi pitää vasta kokeellisena hoitomuotona.

Hyperlipidemioiden hoidossa käytettävää lovastatiinia ja ureasyklin sairauksissa käytettävää 4-fenyylibutyraattia on ehdotettu mahdollisiksi lääkkeiksi adrenoleukodystrofiaan, mutta niiden kliinistä tehoa ei ole toistaiseksi tutkittu. Tulevaisuudessa geeniterapia saattaa tuoda uuden mahdollisuuden hoitoon.

Addisonin taudissa lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa hoidetaan hydrokortisoni- ja fludrokortisonikorvaushoidolla.

Kokonaisvaltaiseen hoitoon kuuluvat lisäksi perinnöllisyysneuvonta, psyykkisen tuen antaminen koko perheelle ja monipuolinen kuntoutus mukaan lukien apuvälineet ja mahdollinen sopeutumisvalmennus.

Kirjoittaja

Sanna Arola-Talve, neurologian erikoislääkäri
Maskun neurologinen kuntoutuskeskus

Julkaistu 10.9.2002
Päivitetty 8.11.2007