Hereditaariset spastiset parapareesit (HSP-sairaudet)

• ICD–10: G11.4, ORPHA: 94125
• Muut sairauksista käytetyt nimet:
  • Perinnölliset etenevät alaraajahalvaukset
  • Strümpell-Lorrainen sairaus

Perinnöllisen, etenevän alaraajahalvauksen kuvasi vuonna 1880 tohtori Strümpell. Potilailla oli alaraajojen lihastonuksen lisääntymisestä eli jäykkyydestä johtuva kävelyvaikeus. Jalkojen lihasvoima sen sijaan pysyi kohtalaisen muuttumattomana. 1800-luvun lopulla Lorrain täydensi perinnöllisen spastisen parapareesin oirekuvaa. Perinnöllisen spastisen parapareesin, eli etenevän alaraajahalvauksen nimilyhenne HSP tulee sairauden englanninkielisestä nimestä (hereditary spastic paraplegia).

Kliinisten oireiden perusteella HSP-sairautta pidetään joko yksioireisena tai monioireisena sairautena. Yksioireisessa HSP-sairaudessa oireet pitkänkin sairastamisen jälkeen rajoittuvat pääsääntöisesti kävelyvaikeuteen. Monioireisessa HSP-sairaudessa todetaan vaihtelevasti myös muita neurologisia oireita. Sairauden luokitteleminen joko yksioireiseksi tai monioireiseksi vaatii perusteellista perheenjäsenten oireiden kartoittamista ja seurantaa. Tutkimuksiin kuuluvat niin ikään kattava muiden kävelyvaikeuksia aiheuttavien sairauksien poissulkeminen. Sekä yksioireisessa että monioireisessa HSP-sairaudessa etenevä kävelyvaikeus on sairauden keskeinen oire.

HSP-sairaus voi alkaa jo lapsuudessa

HSP-sairaus voi alkaa joko lapsuudessa tai vasta keski-iällä. Sairauden oireiden alkamisikä ei välttämättä kerro oireiden etenemisestä. Lapsena alkava yksioireinen HSP-sairaus voi edetä hitaasti. Sama geenivirhe voi myöhemmällä iällä alkavassa sairaudessa johtaa suhteellisen nopeaan liikunnallisen haitan kehittymiseen. HSP sairauksissa potilaiden oireet voivat vaihdella suuresti saman perheen sisälläkin. Sairaudet luokitellaan niiden periytymismallin ja taustalla olevan geenivirheen perusteella.

HSP sairaudet voivat puhjeta monella eri mekanismilla. Sairauden kehittymisen taustalla keskeisenä tekijänä on muuttunut liikehermojen toiminta. HSP on geneettisesti heterogeeninen, joka tarkoittaa, että useiden eri geenien muutokset voivat aiheuttaa sairauden. HSP:n taustalla olevat geenivirheet voivat syntyä joko tuman geenien tai mitokondrioiden geenien virheen pohjalta. Mitokondriosairaudet periytyvät ainoastaan äidiltä. Tuman geenivirheet voivat periytyä kummalta tahansa vanhemmista, ja periytymismalli on tavallisesti autosomissa (eli ei sukukromosomissa) vallitseva periytyminen.

Yksioireinen HSP-sairaus – taudinkuva ja oireiden eteneminen

Yksioireinen HSP-sairaus aiheuttaa kävelyn ja liikkumisen ongelmia. Oireiden alkaminen vaihtelee huomattavasti eri perheissä ja samankin perheen sairastavilla. Sairaus voi alkaa jo lapsuudessa, keski-ikäisenä tai vasta vanhuusiässä. Yksioireisen HSP-sairauden erityispiirteisiin kuuluu se tosiasia, että sairaus ei välttämättä ilmene kaikilla sairausgeenin kantajiksi todetuilla henkilöllä.

Yksioireisen HSP-sairauden oireita ovat:

• jalkojen jäykkyys (spastisiteetti)
• heijastevilkkaus (hyperrefleksia) alaraajoissa (95%:lla) ja usein myös yläraajoissa
• vähäinen lihasheikkous
• etenevä kävelyvaikeus

Yksioireisessa HSP-sairaudessa voidaan lisäksi todeta:

• jalkojen värinätunnon (vibraatiotunto) ja asentotunnon heikkenemistä
• tuntohäiriöitä, esim. puutumista
• rakon toimintahäiriöitä (yliaktiivinen eli neurogeeninen rakko)
• jalkaterän rakennemuutos eli kampurajalka (pes cavus)

Kuva 1. Yksioireisessa HSP-sairaudessa vaurioituvat aivojen liikekeskuksista lähtevät liikehermoradat. Sairauden aiheuttamat merkittävimmät muutokset todetaan molemmissa alaraajoissa. Kuvassa tummanpunaisella on merkitty yksioireisessa HSP-sairaudessa todettavat hermovauriot.

Yksioireisen HSP:n oireet johtuvat rappeutumamuutoksista keskushermoston liikehermoissa. Keskushermoston liikekäskyjä toteuttavat liikehermot lähtevät aivojen liikekeskuksista. Sairaus vaurioittaa ensisijaisesti keskushermoston pisimpiä liikehermoja. Tästä syystä sairauden aiheuttamat muutokset todetaan selkäytimessä ja selvimmin sen alaosissa (Kuva 1.). Alaraajojen lihasten tonusta ja liikettä määräävät hermot kulkevat kyseisillä alueilla. Keskushermoston liikehermojen vaurioituminen johtaa alaraajojen jänneheijasteiden vilkastumiseen (hyperrefleksia) sekä lihastonuksen nousuun (spastisiteetti). Rappeutumamuutoksia nähdään vähäisessä määrin myös kaulaytimen takajuosteissa alueilla, joissa kulkee nousevia tuntohermoratoja alaraajoista. Rappeutumamuutokset ovat molemminpuolisia ja tästä johtuen oireita on molemmissa jaloissa.

Lapsena alkava HSP-sairaus hidastaa tavallisesti varhaislapsuuden liikunnallista kehitystä, mutta vain harvoin lapsi ei opi lainkaan kävelemään. Alaraajojen jäykkyys johtaa tavallisesti varpailla kävelyyn ja jalkaterien sisäänpäin kääntymiseen. Lapsen urheilusuoritukset voivat heikentyä ja kävelytyyli muuttua. Varhaislapsuudessa alkavien sairauksien oireet pysyvät tavallisesti varsin vakaina.

HSP-sairauden oireet alkavat vasta aikuisiällä ja toisella vuosikymmenellä. Myöhemmällä iällä puhkeavissa oireissa varhainen liikunnallinen kehitys voi olla myös normaalia tai vain hieman viivästynyttä. Portaiden nousun hankaluus ja kiirehtiessä kompurointi ovat usein ensioireita aikuisiässä alkavasta sairaudesta. Lihaskrampit häiritsevät lepoa ja jalat ovat jäykät. Reisien ja nilkkojen lihasvoimat heikkenevät. Askel muuttuu kapeaksi ja jalkaterät ”liimautuvat lattiaan”. Askelpituus lyhenee ja polvet jäävät helposti hieman koukkuun. Sairauden vähittäistä etenemistä luonnehtii se, että kävelyn apuvälineitä tarvitaan usein vasta keski- tai vanhuusiällä. Vain osa lapsena sairastuneista tulee tarvitsemaan pyörätuolia.

Yksioireisen HSP-sairauden oireet todetaan poikkeuksetta ensin alaraajoissa ja vasta sairauden edetessä käsien hienomotoriikka voi hidastua. Tarkassa työskentelyssä kädet vapisevat. Yläraajojen jänneheijasteet vilkastuvat. Yksioireisessa HSP-sairaudessa tuntohäiriöitä todetaan vasta sairauden edetessä, eikä silloinkaan kaikilla. Ne eivät ole sairauden ensioireita. Kivun, kosketuksen samoin kuin lämpötilojen aistiminen pysyvät normaaleina. Tuntohäiriöt rajoittuvat pääsääntöisesti nivelten asentotunnon heikkenemiseen. Tutkittaessa tärinätunto eli vibraatio on joko heikentynyt tai kokonaan puuttuu jaloista.

Rakon toimintahäiriöt liittyvät yleensä vasta pitkään jatkuneeseen sairauteen. Tavallinen oire on virtsaamistarpeen tihentyminen eli yliaktiivinen rakko. Tahaton virtsankarkailu (inkontinenssi) on harvinaista, mutta se saattaa liittyä pitkään jatkuneeseen sairauteen. Tihentynyt rakontoiminta johtuu rakkolihaksen spastisiteetistä, supistumisherkkyydestä ja rakon vähittäisestä kutistumisesta.

Yksioireisessa HSP:ssä käsien ja vartalon voimat pysyvät hyvinä. Samoin kasvojen ilmeet ja liikkeet säilyvät, eikä puheen tai nielemisen ongelmia todeta. Sairaus ei liioin uhkaa muistia, ajattelukykyä tai persoonallisuutta. Kaikki sairastuneet eivät tarvitse kävelyn apuvälineitä. Yksioireinen HSP-sairaus ei vaikuta elinikään.

Monioireinen HSP-sairaus

HSP-sairaus on monioireinen silloin, kun kävelyvaikeuden ohella todetaan muitakin neurologisia oireita (Kuva 2.). Etenevä kävelyvaikeus on kaikilla sairastavilla oirekuvan merkittävin ja keskeinen löydös. Kävelyvaikeudet, asentotunnon heikentyminen ja rakon toimintahäiriöt ovat samanlaisia kuin yksioireisessa HSP:ssa.

Kuva 2. Monioireisissa HSP-sairauksissa kävelyvaikeudet ovat samantapaisia kuin yksioireisissa HSP-sairauksissa, mutta lisäksi todetaan vaihtelevasti muita neurologisia oireita.

Edellä kuvattujen yksioireisen HSP taudin lisäksi monioireisissa HSP-sairauksissa todetaan myös muita neurologisia löydöksiä, joita ovat esimerkiksi ääreishermojen rappeutuminen, etenevä henkisen kehityksen viivästyminen / dementia, puheen epäselvyys (dysartria), nielemisvaikeudet, näköhermon muutokset ja epilepsia.

Ääreishermojen toimintahäiriö johtaa raajojen kärkiosien tuntohäiriöihin ja lihasvoimien heikkenemiseen. Lihasten surkastumista (atrofiaa) voidaan havaita niin jalkaterissä, säärissä, reisissä kuin käsissä. Sairauteen saattaa liittyä yläraajojen liikkeiden holtittomuus (ataksia).

Lapsena alkava sairaus voi johtaa henkisen kehityksen viivästymiseen tai taantumaan (mentaalinen retardaatio). Aikuisiällä alkavassa sairaudessa puolestaan muisti ja havaintokyky sekä oppiminen voivat heikentyä, ja joskus todetaan etenevää dementiaa. Epilepsia tai mielialanmuutokset voivat kuulua oirekuvaan.  Kuvaan 2 on koottu monioireisiin HSP-sairauksiin liittyviä oireita.

HSP-sairauksien diagnoosi ja erotusdiagnoosi

HSP-sairauden diagnoosi tehdään lastenneurologin tai neurologin toimesta, ja se perustuu potilaan kliiniseen neurologiseen tutkimukseen. Sairaudet vaurioittavat ylempiä liikehermoja ja aiheuttavat oireita etenkin alaraajoissa ja kävelyssä. Tutkimuksessa todetaan aina alaraajojen spastisiteetti, jänneheijasteiden vilkastuminen ja lähes aina jalkapohjan heijasteen ojennus (Babinskin oire). Kävely on kapea-askelista, jalat tahtovat mennä ristiin ja polvien nosto jää vajaaksi. Tuntomuutokset samoin kuin rakontoimintahäiriöt eivät ole välttämättä todettavissa diagnoosia tehtäessä. Usein sairaus periytyy autosomissa vallitsevasti, jolloin potilaiden lähisuvussa tavallisesti esiintyy samanlaisia oireita. HSP sairauksien osalta pyritään tarkkaan geenitason diagnoosiin. ja perheenjäsenten tutkiminen auttaa sairauden periytymistapaa määritettäessä. Potilaan suvun sairautta selvitellään yhteistyössä perinnöllisyyslääkärin kanssa.

Yksioireisessa HSP-sairaudessa kone- ja laboratoriotutkimukset voivat olla normaaleja. Aivojen magneettitutkimus on normaali. Selkäytimen kutistumista nähdään kuvantamistutkimuksissa usein vasta vuosien sairastamisen jälkeen, ja tällöin rappeutumamuutoksia todetaan erityisesti rinta- ja lannerangan alueella. Ääreishermojen tutkimuksessa (ENMG) voidaan nähdä vähäisiä tuntosäikeiden muutoksia tai löydös voi olla normaali. Tavanomaiset verinäytteet ovat normaalit. Selkäydinnestenäytteen tulos on normaali.

Monioireisessa HSP-sairaudessa kuvantamis- ja laboratoriotutkimukset antavat joskus viitteitä diagnoosiin. ENMG-tutkimuksessa voidaan todeta merkkejä ääreishermovauriosta. Aivojen magneettitutkimuksissa voidaan nähdä rakenteellisia muutoksia, esimerkiksi aivokurkiaisen, aivorungon tai pikkuaivojen kutistumista, tai aivojen valkean aivoaineen muutoksia. Lihaskoepalan erityistutkimuksilla voidaan selvitellä mitokondrioiden toimintahäiriötä.

Etenevä kävelyvaikeus on varsin yleinen ongelma neurologisissa sairauksissa. HSP-sairauden erotusdiagnostiikka on varsin laaja. Keskushermoston (aivot ja selkäydin) kuvantamistutkimuksilla sekä veri ja selkäydinnestenäytteiden analysoinnilla pyritään muiden syiden kattavaan poissulkuun. HSP:n kaltaisia oireita voivat aiheuttaa esim. keskushermoston rakenteelliset poikkeavuudet, muut liikehermon sairaudet kuten ALS ja primaarinen lateraaliskleroosi (PLS), erilaiset infektiot, MS-tauti, metaboliset sairaudet ja vitamiinipuutokset (E- ja B12-vitamiinin puutos). Perinnöllisistä sairauksista esimerkiksi harvinaiset spinokerebellaari-ataksiat, leukodystrofiat, sekä varhain alkavat perinnölliset dementia-sairaudet kuuluvat HSP:n erotusdiagnoosin piiriin.

HSP-sairauksien esiintyminen

HSP-sairaudet ovat harvinaisia sairauksia kaikkialla maailmassa. HSP-sairauksien esiintyvyydeksi on arvioitu 2 – 10 / 100 000. Sairauksien esiintymisessä on todettu huomattavaa alueellista vaihtelua.

HSP-sairauksien periytyminen

HSP voi periytyä joko tuman tai mitokondrioiden geenien virheen pohjalta. Mitokondriosairaudet periytyvät ainoastaan äidiltä. Tuman geenivirheet voivat periytyä kummalta tahansa vanhemmista, ja tällöin periytymismalli voi olla autosomissa (eli ei sukukromosomissa) vallitseva, peittyvä tai X-kromosomaalinen (sukukromosomiin kytkeytyvä). Sairauden penetranssi on korkea, joka tarkoittaa että geenimuutoksen kantajat lähes poikkeuksetta tulevat jossain vaiheessa sairastumaan. Taudinkuva voi sitä vastoin vaihdella suuresti saman perheen sisällä. Autosomissa vallitsevassa periytymismallissa sairauden periytymisen riski jälkipolvelle on 50 %. Peittyvästi periytyvässä sairaudessa sairastavan henkilön lapset tulevat geenimuutoksen oireettomiksi kantajiksi.

Tällä hetkellä tunnetaan yli 70 eri HSP-alaryhmää. Luokittelu perustuu tunnettuun geenivirheeseen tai kromosomialueeseen ja potilaan oireisiin.  HSP-sairauden tarkka molekyyligeneettinen selvittäminen on osa nykyaikaista kokonaisvaltaista hoitoa. Potilaan ja hänen sukunsa tutkiminen tapahtuu tavallisesti yhteistyössä perinnöllisyyslääkärin kanssa. Tällä hetkellä käytetään ns. geenipaneelitutkimuksia, jolloin pystytään samanaikaisesti tutkimaan useita kymmeniä (tai jopa satoja) alttiusgeenejä.

HSP-sairauksien hoito, kuntoutus ja seuranta

HSP-sairauksiin ei tällä hetkellä ole sairautta parantavaa lääkehoitoa. Sairauteen liittyviä oireita voidaan kuitenkin hoitaa oireenmukaisella lääkityksellä. Lihastonusta lievittäviä reseptilääkkeitä on useita. Tavallisimmin käytettyjä ovat baklofeeni (Baclon®, Baclopar®, Lioresal®) ja titsanidiini (Sirdalud®). Spastisuutta vähentävät lääkkeet aiheuttavat samalla lihasten voimattomuutta.

Kävelykyvyn paraneminen ja arjen toimintojen helpottuminen ovat ensisijaisia mittareita sopivaa lääkeannosta haettaessa tai ylipäätänsä lääkityksen tarpeellisuutta arvioitaessa. Baklofeeni voidaan annostella myös pumpulla suoraan selkäydintilaan. Hoito tulee harkittavaksi silloin, kun tablettihoidolla ei saavuteta riittävää hoitovastetta ja vaikea spastisuus johtaa pahentuvaan nivelten jäykistymiseen. Rakkolihaksen liiallista supistumista voidaan hillitä lääkehoidolla, kuten oxybutyniinilla, joka vähentää virtsaamisen tarvetta ja estää virtsankarkailua, tai paikallisilla botuliinitoksiini-injektioilla. Kävelyä haittaava akillesjänteen kireys voidaan hoitaa leikkauksella.

HSP-sairauden kuntoutus on ensisijaisesti liikunnan tukemista fysioterapian ja omatoimisten harjoitusten avulla. Kuntoutukseen sisältyvät myös kaikki muut toimet, joiden tavoitteena on lievittää sairauden aiheuttamia arkipäivän haittoja. Toimien laajuus riippuu oleellisesti sairastavan tarpeista. Yksilöllisen kuntoutussuunnitelman laatiminen luo pohjaa selviytymiselle. Kuntoutussuunnitelman laatii hoidosta vastaava lääkäri.

Fysioterapeutin antamat ohjeet lihasten rentouttamisesta, venyttelyistä ja lihashuollosta ovat tarpeen kaikille sairastuneille. Ratsastus rentouttaa hyvin alaraajoja. Liikunnan apuvälineiden tarpeellisuus tulee harkittavaksi kävelyongelmien lisääntyessä. Asunnonmuutostyöt samoin kuin työpaikan järjestelyt voivat tulla ajankohtaisiksi liikuntahaittojen kanssa pärjäämisessä. Sairaus vaikuttaa ammatinvalintaan ja voi aiheuttaa muutoksia työelämässä. Nuorena alkaneen sairauden oireet ovat todettavissa ammatillisia suunnitelmia tehtäessä.

HSP-sairauksien geenitutkimuksesta

HSP-sairaudet johtuvat liikehermoille tärkeiden proteiinien viallisesta toiminnasta. Sairautta aiheuttavien geenien tunnistamisen myötä on ollut mahdollista yrittää ymmärtää niitä mekanismeja, jotka johtavat hermojen etenevään rappeutumiseen. Vaikka nykyaikana pystymme tutkimaan useita kymmeniä eri geenejä, ei tällä hetkellä kaikkien potilaiden tai sukujen kohdalla päästä vielä tarkkaan geenitason diagnoosiin. Osa sairauteen johtavista geenivioista on toistaiseksi vielä löytämättä.

Viallisen ja muuttuneen geenin tunnistaminen kertoo syyn, josta potilaan oireet ja sairaus johtuvat. Tällä hetkellä tunnetut HSP-sairauteen liitetyt proteiinit (valkuaisaineet) ovat tärkeitä esim. keskushermoston valkeassa aivoaineessa (myeliinissä), solujen energia-aineenvaihdunnassa, tai ne osallistuvat muiden valkuaisaineiden siirtoon tai ohjaukseen hermosolun sisällä. HSP-sairaudet luokitellaan periytymismallin ja geenivian pohjalta. Sairauden geeni-diagnoosi mahdollistaa sairauden todennäköisen kulun ennustamisen. Tässä käytetään apuna aiemmin julkaistua tutkimustietoa. Geenidiagnoosi  luo suuntaviivoja mm. oikeanlaiselle kuntoutukselle, apuvälineiden tarpeen arviolle, ohjaukselle nuoren ammatinvalinnassa, ja suvun perinnöllisyysneuvonnalle.

Esimerkkejä Suomessa havaituista geenimuutoksista

1. Geeni / Sairaus (kromosomi): ATL1 / SPG3A
   • Proteiini: Atlastin-1
   • Taudinkuva: Yksioireinen HSP (harvinainen monioireinen HSP)
     • Autosomissa vallitseva periytyminen
     • Tyypillinen alkamisikä: lapsuus (voi olla ei-etenevä); tai nuoruus / aikuisikä
     • Oireettomia kantajia on kuvattu, taudinkuvassa vaihtelua
     • Lapsilla tyypillisesti kampurajalka ja rakon toimintahäiriö
2. Geeni / Sairaus (kromosomi): SPAST / SPG4
   • Proteiini: Spastin
   • Taudinkuva: Yksioireinen HSP
     • Autosomissa vallitseva periytyminen
     • Alkamisikä: tyypillisesti nuoruus–aikuisikä
     • Kampurajalka, rakon toimintahäiriöt, lievä puhevaikeus
     • Epätyypillisiä taudinkuvia on kuvattu
3. Geeni / Sairaus (kromosomi): SPG7 /SPG7
   • Proteiini: Paraplegin
   • Taudinkuva: Yksi tai monioireinen HSP
     • Autosomissa peittyvä (tai vallitseva) periytyminen
     • liitännäisoireinena dysartria, ataxia, näköhermon rappeutuminen ja dementia
     • Aivokuvantamisessa havaitaan pikkuaivojen kutistumista ja valkean aivoaineen puutoksista
4. Geeni / Sairaus (kromosomi): KIAA0196 / SPG8
   • Proteiini: KIAA0196 (WASH complex subunit strumpellin)
   • Taudinkuva: Yksioireinen HSP
     • Autosomissa vallitseva periytyminen
     • Alkaa tavallisesti aikuisiällä
     • Vaikea ataksia ja puheen dysartria
5. Geeni / Sairaus (kromosomi): KIF5A / SPG10
   • Proteiini: Kinesin heavy chain isoform 5A
   • Taudinkuva: Yksi tai monioireinen HSP
     • Autosomissa vallitseva periytyminen
     • Alkamisikä: lapsuus–nuoruus
     • Alaraajojen spastisiteetti, johon voi liittyä parkinsonismia, ataksiaa, ja muistiongelmia
6. Geeni / Sairaus (kromosomi): BSCL2 / SPG17
   • Proteiini: BSCL2 (seipin)
   • Taudinkuva: Monioireinen HSP (Silverin syndrooma):
     • Autosomoissa vallitseva periytyminen
     • Alkamisikä: tyypillisesti nuoruus–aikuisikä, eteneminen hidasta
     • Ensioireena käsien pikkulihasten atrofia, ja myöhemmin alaraajojen distaalinen heikkous
     • Saman geenin viat aiheuttavat perinnöllisen ääreishermostosairauden
7. Geeni / Sairaus (kromosomi): REEP1 / SPG31
   • Proteiini: Receptor expression – enhancing protein 1
   • Taudinkuva: Yksioireinen HSP
     • Autosomissa vallitseva periytyminen
     • Alkamisikä: lapsuus–aikuisikä
     • Saman geenin viat aiheuttavat perinnöllisen ääreishermostosairauden

Kirjoittaja

Mari Auranen, neurologian erikoislääkäri, neurologian dosentti
HUS neurologian klinikka
Helsingin yliopisto, Molekyylineurologian yksikkö

Aiemmat kirjoittajat:
Riitta Rinne, LL, neurologian erikoislääkäri
Maskun neurologinen kuntoutuskeskus

Artikkeli tarkastettu 1.11.2016.

Oppaat

Opas HSP-sairauksista – Tietoa ja kokemuksia

Järjestötoiminta

Potilasjärjestö: Neuroliitto ry; Spastinen parapareesi -verkosto