Tutkimuspalat
Tutkimuspaloissa kerrotaan MS-tautia koskevista tutkimuksista. Palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen.
ECTRIMS-kokousuutisia
Tämän kertaiset tutkimuspalat ovat poimintoja syyskuisesta ECRTRIMS-kokouksesta. Järjestyksessään 35. MS-taudin hoitoon ja tutkimukseen keskittyvä ECTRIMS-kokous pidettiin tällä kertaa Tukholmassa 11.–13.9. Kolmipäiväinen tapahtuma tarjosi tiiviin paketin sairauden perusmekanismeista ja viimeaikaisesta tutkimustiedosta. Uusien lääkevalmisteiden osalta anti jäi tällä kertaa varsin vähäiseksi.
***
Potilasrekisterit oleellinen tietopankki lääkehoidon tehosta ja turvallisuudesta
Kokouksen pääluennon piti italialainen Barin yliopiston professori Maria Trojano. Hän pohti esityksessään MS-lääketutkimuksen nykytilaa ja tulevaisuutta erityisesti havainnoivien seurantatutkimusten ja potilasrekisterien näkökulmasta.
MS-lääkkeet päätyvät markkinoille ja kliiniseen käyttöön aina tiukan tutkimusprotokollan kautta. Näissä valmisteet tutkitaan kaksoissokkoutetussa (käytetty lääke ei ole potilaan, eikä tutkijan tiedossa tutkimuksen aikana) ja lume- tai verrokkikontrolloidussa asetelmassa. Uuden lääkkeen tulee siis osoittaa tilastollisesti merkittävä teho joko verrattuna lumevalmisteeseen tai nykyisin eettisistä syistä lähinnä johonkin jo käytössä olevaan vakiintuneeseen MS-hoitoon. Samalla arvioidaan hoidon turvallisuutta tehoon rinnastettuna.
Ongelmaksi on kuitenkin muodostunut se, että uusien valmisteiden myötä hoidon suunnittelun haasteet ovat lisääntyneet. Varsinkin eri hoitojen mahdolliset tehoerot ja hoitovaihtoihin liittyvät kysymykset aiheuttavat kliinikoille päänvaivaa. Näitä ongelmia ei edellä mainituin keinoin ole mahdollista ratkaista tulevaisuudessakaan.
Katseet ovatkin kääntyneet ”tosi elämän” seurantatietoihin ja näistä johdettuun tilastolliseen näyttöön (”real world data/evidence”). Professori Trojanon mukaan erilaiset potilasrekisterit ja niihin kerätyt tiedot mahdollistavat ehtymättömän ja laajan tietopankin tähän tarkoitukseen. Aineistot tarjoavat parhaimmillaan myös hyvin pitkiä seurantajaksoja, jotka tuovat puolestaan uudenlaisia näkökulmia eri hoitojen tehoon ja turvallisuuteen. Erilaisten tilastollisten täsmäytysmenetelmien avulla voidaan lisäksi vertailla valmisteiden eroja eri potilasryhmissä ja erilaisissa kliinisissä tilanteissa.
Isoista seuranta-aineistoista kerätyt tiedot eivät kuitenkaan ole vailla virhelähteitä. Kerätyn potilastiedon laatu on suorassa suhteessa tutkimustulosten luotettavuuteen. Lisäksi käytetyt tilastolliset menetelmät tulee valita huolellisesti yhä kehittyvien uusien keinojen joukosta vanhoja vakiintuneita keinoja täydentäen. Oleellista on siis tehdä oikeat kysymykset oikein kerätystä aineistosta oikein metodein.
Professori Trojano kävi läpi kattavan joukon jo tehtyjä tutkimuksia, joissa näitä potilasrekisteritietoja on hyödynnetty. Näiden tutkimusten määrä on ollut vahvassa kasvussa ja hänen mukaansa on perusteita uskoa, että kasvu jatkuu, kunhan kansainvälisestä yhteistyöstä laadukkaiden potilasaineistojen kasvattamiseksi pidetään huolta. Tästä kasvusta hyötyvät myös MS-tautia sairastavat potilaat, kun heitä hoitavat neurologit voivat yhä paremmin räätälöidä eri tilanteisiin sopivia hoitokeinoja. Laajat ”tosi elämän” rekisteritutkimukset eivät siis professori Trojanon mukaan enää ole vain lisämauste satunnaistettujen perinteisten lääketutkimusten päälle, vaan oleellinen tietopankki lääkehoitoon liittyvään kliiniseen päätöksentekoprosessiin.
***
Vertamuodostavan kudoksen kantasoluhoidosta puolesta ja vastaan
Kokouksessa käytiin läpi vertamuodostavan kudoksen kantasoluhoitoja (HSCT, hematopoetic stem cell transplantation) kahdesta eri näkökulmasta. Uppsalan yliopistollisen sairaalan konsultoiva neurologi Joachim Burman esitteli aluksi tutkimusnäyttöä hoitokeinon tehosta. Hän totesi, että usean eri tutkimuksen perusteella MS-taudin tulehdusaktiivisuuden täydellinen sammuttaminen onnistuu kantasoluhoidon myötä lääkevalmisteita tehokkaammin.
Kattavammin käytiin läpi alkuvuonna julkaistu MIST-tutkimus, jossa kantasoluhoitoa verrattiin satunnaistetussa asetelmassa muuhun MS-taudin kulkuun vaikuttavaan hoitoon siten, että potilaat ohjautuivat joko HSCT-toimenpiteeseen tai jatkoivat käytössä ollutta lääkitystä. HSCT esti taudin etenemistä viiden seurantavuoden aikana merkittävästi paremmin kuin lääkehoito. Vaikutus taudin pahenemisvaiheisiin oli vielä vahvempi. HSCT-ryhmässä nämä käytännössä loppuivat, kun taas lääkehoidon läpi näitä edelleen ilmaantui keskimäärin 0,72/vuosi.
Neurologi Burmanin mukaan myös HSCT:n turvallisuus on parantunut viime vuosina, kun luuytimen nollaukseen käytettyjä hoitokeinoja on muokattu säästävämpään suuntaan ja kohdepotilaat valittu aiempaa paremmin. Hän piti hoitomuotoa myös kustannustehokkaana.
Kalifornian yliopiston professori Stephen Hauser esitti puolestaan varoituksen sanoja. Hänen mukaansa tätä nykyä on käytössä hyviä lääkehoitoja, joilla aaltomainen MS-tauti on sammutettavissa useilla potilailla hyvin tehokkaasti ja samalla varsin turvallisesti. HSCT-hoitoja arvioitaessa ongelmana on myös toimenpiteessä käytettyjen keinojen erilaisuus. Etenkin luuytimen tuhoaminen lääkkein ennen kantasolujen siirtoa toteutetaan eri paikoissa osin erilaisin valmistein. Tämä vaikeuttaa HSCT:n kokonaisvaikuttavuuden arviointia.
Professori Hauser tarttui myös edellä kuvattuun MIST-tutkimukseen. Sen tuloksia tulkittaessa on syytä muistaa, että lääkehoitona oli valtaosalla joko beetainterferoni, glatirameeriasetaatti tai dimetyylifumaraatti. Selvästi pienempi joukko käytti natalitsumabia tai fingolimodia, joista etenkin ensin mainittua pidetään muita edellä lueteltuja tehokkaampana. Lisäksi lääkehoitoryhmä pärjäsi jostain syystä epätavallisen heikosti verrattuna vallitsevaan tietoon valmisteiden tehosta. Hän toi esiin myös tutkimustietoa, jonka mukaan HSCT:n teho etenevään taudinvaiheeseen on heikko. Tässä suhteessa hoito ei siis myöskään tuo mitään uutta merkittävää hyötyä lääkkeisiin verrattuna.
Esityksensä lopuksi hän kävi pikaisesti läpi myös HSCT:hen liittyviä immuunisolumuutoksia. Hoito vaikuttaa varsin merkittävästi eri solujoukkoihin sekä niiden toimintaa muovaten että erityisesti niiden jakaumaan. Eri lääkkeillä saavutetaan kuitenkin osin hyvin samankaltaisia vaikutuksia. Lisäksi kaikki kehossa kiertävät, MS-taudinkin kannalta oleelliset lymfosyytit eivät HSCT-toimenpiteessä kuitenkaan katoa. Tämän ohella tiedetään, että keskushermoston myeliinirakenteita tunnistavat, MS-taudin kannalta potentiaalisesti haitalliset CD4-lymfosyytit palaavat potilaiden verenkiertoon hoidosta huolimatta.
Tätä aihetta sivusi myös Pennsylvanian yliopiston neurologisen yksikön johtaja professori Amit Bar-Or omassa immunologiaan keskittyneessä luennossaan. Hän kävi läpi HSCT:n osalta kaksi koostetutkimusta, joiden mukaan varsinkin nuorilla, hyvin aktiivista tautia sairastavilla ja niukalti eri hoitoa aiemmin läpikäyneillä potilailla hoidon teho oli hyvä.
Tämän ohella hän toi esiin mielenkiintoisia immunologisia havaintoja 24 potilaan kanadalaistutkimuksesta, jossa oli käytetty hyvin vahvoilla solusalpaajilla toteutettua siirrehoitoa edeltävää luuytimen nollausprotokollaa. Teho oli erinomainen, sillä liki kaikilla sekä kliininen että radiologinen tautiaktiivisuus käytännössä sammui kokonaan useita vuosia kestäneessä seurannassa. Silti solutasolla havaittiin, että immuunisolujen ominaisuudet olivat myöhemmin osin varsin samankaltaisia kuin ennen hoitoa.
Professori Bar-Or pohtikin, mitä voimme solutason muutoksista HSCT-hoitoihin liittyen oppia. Perkaamalla aiempia tutkimustuloksia hän päätteli, että ehkä oleellista onkin se, miten eri solulinjojen vaikutukset toisiinsa muuttuvat. Koska keskushermostorakenteita tunnistavia soluja ilmaantuu verenkiertoon, mutta taudin tulehdusaktiivisuus pysyy silti aisoissa, puuttunee taustalta tekijöitä, jotka näitä soluja aktivoivat. Vaihtoehtoina hän nosti esiin vaimentuneet Th17-soluvasteet ja myös säätelijäsolujen tehostuneen toiminnan. On varsin mahdollista, että osa vahvasti immuunijärjestelmään vaikuttavista lääkkeistä operoi kehossa varsin samankaltaisesti. Nämä tiedot tarjoavat myös mielenkiintoisia näkökulmia MS-lääkehoidon kehitykseen jatkossa.
***
Etenevän MS-taudin haasteet
Verta muodostavan kudoksen kantasoluhoidot tarjoavat myös väylän etenevän MS-taudin vaiheen taustoihin. Professori Wolfgang Brück Göttingenin yliopistosta esitteli omassa esityksessään jo vuonna 2007 julkaistun viiden HSCT-hoidon aikanaan läpikäyneen etenevää MS-taudin vaihetta sairastaneen MS-potilaan ruumiinavausaineiston. Tutkijat arvioivat MS-plakkien tilannetta ja havaitsivat kaikilla potilailla viitteitä käynnissä olevaan hermosäikeiden myeliinivaurioon. Tätä vauriota eivät kuitenkaan ajaneet B- tai T-lymfosyytit, joita pidetään taudin alkuvaiheen tulehdusreaktion ajureina. Sen sijaan vaurio yhdistyi ihmisen luontaisen immuniteetin, ”tunnista ja tapa” -linjan plakkialueilla paikallisesti aktiivisesti toimiviin makrofagi/mikroglia-soluihin. Käytännössä tämä tutkimus osoittaa, että myöskään HSCT-toimenpide ei suojaa MS-taudin myöhemmältä etenemiseltä, vaikka klassinen sairauteen yhdistyvä tulehdusreaktio sammuisikin.
Professori Brückin mukaan etenevään taudin vaiheeseen johtavat muutokset sairauden immunologisessa luonteessa. Muutos ei kuitenkaan ole äkillinen, vaan asteittainen. Sairauden alulle tyypillinen tulehdusaktiivisuus ja etenevän vaurion mekanismit esiintyvät osin päällekkäin, usein jopa aivan alusta alkaen. Kun sairaus ikääntyy, saavat jälkimainitut ilmiöt kuitenkin vallan.
Etenevässä taudinvaiheessa ei verenkierrosta enää juurikaan saavu tulehdussoluja keskushermostoon, vaan tulehdusreaktiota ajavat paikalliset jo aiemmin paikalle päässeet solut sekä edellä kuvatusta neuropatologisesta tutkimuksesta tutut mikrogliasolut. Tätä kytevää paikallista tulehdusta ylläpitävät tekijät ovat edelleen osin hämärän peitossa, mutta yhtenä vaihtoehtona on pidetty aivokalvorakenteissa asuvien soluryvästymien välillistä vaikutusta. Joka tapauksessa aktiivisten mikrogliasolujen myötä on seurauksena hiljalleen etenevää paikallista vauriota ja toisaalta myös yhä elossa sinnittelevien hermosäikeiden elinkaarta lyhentäviä energia-aineenvaihdunnallisia ongelmia.
Nämä etenevään keskushermoston solu- ja myeliinisuojavaurioon liittyvät ongelmat ovat olleet hoidollisin toimenpitein haastavia hallita. Aiheeseen liittyvää tutkimustietoa käytiin läpi omassa sessiossaan. Eri lääkkeiden vaikutus on parhaimmillaankin ollut vaatimatonta ja vain tablettivalmiste siponimodi on saanut viranomaisluvan toissijaisesti etenevän MS-taudin hoitoon. Tämä tapahtui kevättalvella 2019 USA:ssa maan lääkeviranomaisen FDA:n hyväksyttyä lääkettä valmistavan yhtiön hakemuksen. Euroopan alueella valmisteella ei vielä ole myyntilupaa. Ensisijaisesti etenevään tautiin on puolestaan ollut käytössä jo parin vuoden ajan suonensisäisesti annosteltava okrelitsumabi.
Tätä nykyä Toronton yliopiston neurologisen yksikön professorina toimiva Xavier Montalban esitteli myös muita toistaiseksi varsin laihoiksi jääneitä tutkimustietoja etenevän MS-taudin auttamiseksi. Lääkehoitoon liittyvät ongelmat kulminoituvat edellä esitettyyn tietoon taudin perusmekanismeista. Erityisenä ongelmana on ollut löytää hoitokeinoa hiljalleen heikkenevään oirekuvaan, joka etenee ilman kliinistä (pahenemisvaiheet) tai radiologista (uudet tai aktiiviset magneettikuvissa näkyvät plakkimuutokset) tulehdusaktiivisuutta.
Yksi professori Montalbanin mainitsemista potentiaalisista lääkevalmisteista oli ibudilasti. Tämän valmiste vaikuttaa erityisesti elimistön luontaisen immuunijärjestelmän makrofagi-linjan soluihin ja kykenee myös läpisemään veriaivo-esteen. Sillä voi siis teoriassa olla vaikutusta juuri edellä mainittuihin etenevän MS:n mekanismeihin. Valmisteella tehty alustava tutkimus etenevässä MS-taudissa julkaistiin alkuvuodesta 2018. Siinä havaittiin, että lumehoitoon verrattuna lääke vähensi etenevää aivokudoskatoa kahden vuoden seurannassa. Lääkkeen haittavaikutuksina rekisteröitiin vatsasuolikanavan oireita, päänsärkyä ja mielialaongelmia.
Aivokudoksen katoa vaikuttavat hidastavan myös kolesterolia alentaviin statiineihin kuuluva simvastatiini sekä ravintolisäksi luokiteltava lipoiinihappo. Näiden havaintojen kliininen merkitys on edelleen epäselvä ja lisätutkimuksia paremmin kohdennetuin potilasjoukoin tarvitaan vielä lisää.
Samassa sessiossa Barin yliopiston apulaisprofessori Pietro Iaffaldano esitteli italialaisesta potilasrekisteristä kerättyjä tietoja koskien aaltomaisen MS-taudin (RRMS) siirtymistä toissijaisesti etenevään (SPMS) vaiheeseen. SPMS riskiä lisäsi tässä aineistossa erityisesti yli 40-vuotiaana tapahtunut sairastuminen, usealta eri keskushermoston tasolta alkaneet oireet, selvä neurologinen haitta jo sairauden varhaisvaiheessa ja pahenemisvaiheiden määrä RRMS-vaiheessa. Hyvä uutinen oli kuitenkin se, että perinteiset immunomoduloivat lääkehoidot riittävän varhain aloitettuna ja säännöllisesti käytettyinä vähensivät etenevään taudin vaiheeseen siirtymisen riskiä selvästi.
Seuraavissa tutkimuspaloissa käsitellään vielä kokouksen muuta antia ja erityisesti lääkehoitoon liittyviä uutisia.