Tutkimuspalat

Tutkimuspaloissa kerrotaan MS-tautia ja harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. MS-tutkimusten osalta palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen.

 

ECTRIMS-kokousuutisia
Järjestyksessään 34. MS-taudin hoitoon ja tutkimukseen keskittyvä ECTRIMS-kokous pidettiin Berliinissä 10. – 12.10. Kaikkiaan 9800 osallistujaa yli sadasta eri maasta pääsi tutustumaan liki 2000 tutkimusabstraktiin ja kuulemaan reilut 250 asiantuntijaluentoa.

***

Datan käsittelyn tehostuminen mullistanee hoito- ja tutkimuskäytännöt

Kokouksen virallisen osuuden avanneen ECTRIMS-luennon piti tällä kertaa professori Alastair Compston Cambridgen yliopistosta. Hän käsitteli MS-taudin ympärille kietoutuvia teemoja digitaalisen murroksen kynnyksellä. Tulevaisuuden teknologiakehitys tulee suurella todennäköisyydellä mullistamaan hoito- ja tutkimuskäytäntöjä tarjoamalla työkaluja numeerisesti suurien aineistojen käsittelyyn ja tulkintaan. Sen myötä nykyisin vielä utuisena näkyvät havainnot tulevat lopulta ajan myötä tarkentumaan.

Digitaalinen murros ja tekoälysovellukset voivat johtaa tieteellisesti merkittäviin läpimurtoihin, mutta samalla saattaa syntyä myös ongelmia. Compstonin mukaan on tärkeää huomioida se, miten suuria aineistoja käsitellään ja niistä saatavaa tietoa käytetään. Ajattelun pohjaksi hän haki vertauksen antiikin kreikkalaisrunoilija Arkhilokhoksen tarinasta. Sen mukaan kettu tietää monia saalistusta edistäviä asioita, mutta ei silti saa ateriakseen piikkipalloksi käpertyvää siiliä. Tämä yksi ainoa taito on siis siilille samalla ratkaisevan tärkeä. Analogia MS-tutkimukseen on se, miten sirpaloituvaa tietoa on tarjolla liki loputtomasti, mutta oleellista olisi silti löytää ne tutkittavan ongelman kannalta ratkaisevan tärkeät osat.

Ongelmia voi ilmaantua myös eettisiin näkökohtiin ja potilaan yksilöllisyyden suojaan liittyen. Professori Compstonin muistutti, että se, mitä voidaan tehdä ei ole sama kuin se, mitä tulisi tehdä. Tämä ajatus haastaa kaikki MS-taudin parissa työskentelevät säilyttämään inhimillisen otteen kohdatessaan potilaita yhä lisääntyvän tiedon keskellä ja mekanistiseen ajatteluun ohjautuvassa ympäristössä.

***

Milloin MS-taudin lääkehoito kannattaa aloittaa, entä lopettaa?

ECTRIMS-luennon jälkeen ohjelmassa oli pohdiskelua MS-lääkehoidon aloitukseen ja lopetukseen liittyen. Osana ensin mainittua italialainen Barin yliopiston apulaisprofessori Pietro Iaffaldano esitteli tutkimuksen, jonka tarkoituksena oli selvittää taudin kulkuun vaikuttavan lääkehoidon aloitusajankohdan merkitystä potilaalle myöhemmin aiheutuvaan etenevään haittaan. Tutkimusaineisto oli koottu Italian, Tanskan, Ranskan ja Ruotsin MS-potilasrekistereistä sekä MS-Base -arkistosta.

Tutkimuksessa oli mukana 11 871 aaltomaista MS-tautia sairastavaa potilasta. Joukon keski-ikä sairauden alussa oli reilut 27 vuotta ja valtaosa heistä (71 %) oli naisia. Seuranta-aika ulottui keskimäärin 13 vuoteen ja reilulla kolmanneksella sairaus aiheutti etenevää haittaa tänä aikana.

Tutkimusaineistosta vakioitiin tilastollisin menetelmin toisiaan vastaavat ryhmät iän, sukupuolijakauman, lähtötason neurologisen haitta-asteen ja hoitoa edeltävien pahenemisvaiheiden määrän osalta. Näiden toimien jälkeen aineistosta tehtiin taudin kulkuun liittyvä riskianalyysi. Siinä todettiin, että sairauden aiheuttaman haitan ennaltaehkäisy onnistuu selvästi parhaiten, jos hoito aloitetaan ensimmäisen kuuden kuukauden aikana sairauden alusta lukien. Itse asiassa tätä myöhemmin aloitettu hoito ei tässä aineistossa enää tuonut esiin uusia tilastollisesti merkittäviä eroja eri ajankohtien välille.

Professori John Corboy Coloradon yliopistosta luennoi puolestaan MS-lääkehoidon lopetuksesta. Hän toi esiin, että käytännössä kaikki MS-lääkkeillä tehdyt alkuperäistutkimukset on tehty alle 65-vuotialla potilailla keski-iän jäädessä aaltomaista MS-tautia hoidettaessa 36 vuoteen ja etenevän MS:n tutkimuksissa 47 vuoteen. Aaltomaista MS-tautia sairastavilla on lisäksi voitu osoittaa, että ainakin fingolimodilla, dimetyylifumaraatilla, teriflunomidilla ja natalitsumabilla valmisteen teho pahenemisvaiheisiin on selvästi parempi alle 40-vuotiailla kuin tätä vanhemmilla.

Toissijaisesti etenevässä MS-taudissa osoitettiin niin ikään jo vuosia sitten beetainterferoni-tutkimuksessa ikäriippuvainen lääkevaste aivojen uusiin, varjoaineella tehostuviin tulehdusmuutoksiin, vaikka itse taudin kulkuun ei selvää vaikutusta nähtykään. Myös ensisijaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla havaittiin okrelitsumabilla tehdyn tutkimuksen alaryhmäanalyysissä ikäsidonnainen vaste varjoaineella tehostuvien plakkien osalta. Alle 45-vuotiailla plakkien ilmaantumisriski oli selvästi pienempi kuin tätä vanhemmilla. Professori Corboy referoi myös viime vuonna julkaistua meta-analyysia, jonka mukaan yli 53-vuotiailla taudin kulkuun vaikuttava hoito ei välttämättä enää ylipäänsä tuo odotettua tehoa.

Mitä siis tulisi tehdä ikääntyvien potilaiden MS-lääkehoidolle? Esillä oli useita tutkimuksia, joissa oli osoitettu, että lääkehoidon lopetukseen liittyvä taudin aktivaation mahdollisuus korreloi juuri ensisijaisesti potilaan ikään. Äskettäin MSBase-rekisteristä tehty julkaisu osoitti, että lääkehoidon keskeytyksen jälkeisen pahenemisvaiheen riski pieneni suorassa suhteessa siihen, kuinka vanha potilas oli tauotustilanteessa. Tosin huomion arvioista oli myös se, että käytetyllä lääkehoidolla oli merkitystä. Natalitsumabi-hoidon keskeytykseen liittyi näet odotetusti selvästi suurempi taudin aktivaatioriski kuin teholtaan heikompiin ensi linjan pistoslääkkeisiin tai fingolimodiin. Toissijaisesti etenevään taudinvaiheeseen siirtyneillä ranskalaispotilailla puolestaan todettiin, että edeltävän kolmen vuoden aikana pään MRI-kuvissa todetut varjoainetehostuvat plakit lisäsivät pahenemisvaiheen todennäköisyyttä hoidon keskeytyksen jälkeisessä seurannassa.

Tutkittu tieto aiheesta on kuitenkin vielä hajanaista, eikä edellä olevia tuloksiakaan voida pitää kuin suuntaa antavina. Tärkeämpää onkin professori Corboyn mukaan toistaiseksi arvioida hoitojen hyöty-haitta -suhdetta ja erityisesti huomioida hoitoon ikääntyessä liittyvät mahdolliset turvallisuusongelmat. USA:ssa menossa oleva seurantatutkimus (DISCOMS) antanee myös jatkossa kaivattua uutta tietoa lääkehoitojen lopetuksiin liittyen.

Saksalaistutkija Nuria Cerda sivusi samaa aihetta esitellessään reilun 400 fingolimodi-hoitoa käyttäneen potilaan aineiston, jossa neljännes lääkkeen käyttäjistä oli keskeyttänyt hoidon keskimäärin 26 kuukauden käytön jälkeen. Näistä potilaista 83 % tulkittiin edelleen olevan aaltomaisessa taudin vaiheessa, mutta silti 37 potilasta jäi ilman jatkolääkitystä. Tässä ryhmässä jopa 15 potilaalla sairaus osoitti seurannassa joko kliinistä tai radiologista aktiivisuutta. Nuori ikä, lääkehoidon lyhyt kesto ja edeltävä sairausaktiivisuus lisäsivät taudin uudelleen aktivoitumisriskiä tässä potilasjoukossa.

***

Progressiivinen MS: ketä tulisi hoitaa?

Tätä nykyä Pohjois-Amerikassa vaikuttava, kansainvälisesti tunnettu espanjalainen MS-neurologi Xavier Montalban luennoi viimeisenä kokouspäivänä etenevän MS-taudin/taudinvaiheen hoitoon liittyvistä ongelmista.

Hän esitteli alkuun muutama vuosi sitten tehdyn ehdotuksen sairauden luokituksen muutoksesta, jossa huomioitaisi aiempaa paremmin taudin tulehduksellinen aktiivisuus tai taudin aiheuttama etenevä haitta. Tämän jaottelun puuttuminen heijastelee myös aiemmin tehtyjen lääketutkimuksien tuloksiin. Jos sairaus on jo valmiiksi varsin rauhallinen, on toki haastavaa osoittaa eroa lääkkeen tai lumevalmisteen välillä. On myös mahdollista, että sairauden progressiivisessa vaiheessa on mukana sellaisia tekijöitä, jotka eivät ole käytössä olevien lääkkeiden vaikutuspiirissä. Tämän ohella hoitovasteen mittaaminen voi tässä potilasjoukossa olla sen verran haastavaa, että nykyiset epäherkät menetelmät eivät hoidon hyödyllisyyttä tunnista.

Tästä huolimatta on etenevässä MS-taudissa vuosien varrella nähty positiivisiakin tutkimustuloksia. Jo edellä mainitut havainnot beetainterferoneilla olivat näistä ensimmäisiä. Niiden perusteella saatiin vihjeitä siitä, että potilaat, joilla sairaus sisälsi tulehdusaktiivisuutta, hyötyivät hoidosta jossain määrin.

Kolme vuotta sitten julkaistussa suuressa ASCEND-tutkimuksessa arvioitiin natalitsumabin tehoa sekundaarisesti progressiivista MS-tautia (SPMS) sairastavilla. Tämä pistoslääkkeitä selvästi tehokkaammaksi aaltomaisessa tautimuodossa osoitettu valmiste ei estänyt sairauden aiheuttamaa etenevää haittaa koko aineistossa, mutta neurologi Montalban poimi esiin myöhemmässä alaryhmäanalyysissä todettuja mielenkiintoisia löydöksiä. Lääke näytti ensinnäkin hidastavan yläraajafunktion heikkenemistä tilastollisesti merkittävästi. Sen lisäksi, kun etsittiin potilaita, jotka hoidon aikana suoriutuivat seurannassa lähtötasoaan paremmin, nähtiin myös viitteitä lääkkeen tehoon. Natalitsumabia saaneista osa askelsi nopeammin kuin lähtötilanteessa ja kokonaishaittakin oli osalla lievittynyt. Erikoista oli se, että nämä havainnot tulivat esiin eritoten niillä, joilla sairauden aiheuttama haitta oli lähtötilanteessa jo varsin suuri ja pahenemisvaiheet puuttuivat.

Montalban kävi läpi myös kaksi vuotta sitten niin ikään SPMS-potilailla tehdyn siponimodi-tutkimuksen alaryhmien tuloksia. Valmisteella todettiin koko potilasjoukossa vaimeahko 21 %:n suojavaikutus sairauden aiheuttamaan kokonaishaittaan. Sen sijaan äskettäin julkaistussa alaryhmäanalyysissä havaittiin, että ne potilaat, joilla hoitoa edeltävän kolmen vuoden aikana oli ollut pahenemisvaiheita, sairaus eteni nopeasti tai sairauden aiheuttama haitta lähtötilanteessa oli pieni, hyötyivät valmisteesta keskimääräistä enemmän. Samaan suuntaan viittasi myös magneettikuvissa havaittu tulehdusaktiivisuus.

Neurologi Montalban palasi lopuksi ensisijaisesti etenevää MS-tautia (PPMS) sairastavilla tehtyyn ORATORIO-tutkimukseen. Siinä okrelitsumabilla todettiin tilastollisesti merkittävä jarruvaikutus sairauden etenemisen todennäköisyyteen lumehoitoon verrattuna. Alaryhmiä tarkasteltaessa todettiin, että ne, joilla lähtötilanteessa esiintyi varjoaineella tehostuvia plakkeja aivojen magneettikuvissa, hyötyivät hoidosta jonkin verran enemmän kuin ne, joilla näin ei ollut. Tulosten arvoa tosin heikentävät pienehköt alaryhmien koot ja tämän vuoksi heikohko tilastollinen voima.

Yhteenvedossaan Montalban katsoi, että etenevässä MS-taudissa hoidosta todennäköisesti hyötyvät eniten ne, joilla sairauteen liittyy yhä pahenemisvaiheita, aktiivisia MS-plakkeja MRI-kuvissa tai nopeasti kehittyvää neurologista haittaa. Myös nuori ikä, lyhyempi sairauden kesto ja matala kokonaishaitta-aste voivat olla tekijöitä, jotka puoltavat aktiivista hoidollista otetta tässä potilasryhmässä.

***

Uusia mittareita hoidon seurantaan

ECTRIMS-kokouksessa oli useita esityksiä ja tutkimusraportteja, jotka käsittelivät neurofilamenttien merkitystä MS-taudin seurannassa. Neurofilamentti on hermosolujen viejähaarakkeiden tukirakenteiden pääraaka-aine. Kun hermosäikeitä vaurioituu, vapautuu mitattavia määriä neurofilamenttikappaleita selkäydinnesteeseen ja edelleen verenkiertoon. Viime vuonna julkaistussa monikeskustutkimuksessa osoitettiin, että seerumista mitattavat tasot korreloivat hyvin keskushermostossa esiintyviin määriin. Verinäytteistä otetut määritykset tarjoavat luonnollisesti selvästi selkäydinnesteanalyysia helpomman reitin niin potilaan kuin hoitavan tahon kannalta.

Neurofilamenttitasot korreloivat sekä relapseihin että aivojen magneettikuvauksen perusteella arvioituun tulehdusaktiivisuuteen. Tämän ohella mitatuilla tasoilla vaikuttaisi olevan myös ennustearvoa. Suuremmat pitoisuudet on yhdistetty nopeampaan etenevän taudin vaiheen ilmaantumiseen ja aivojen vauhdikkaampaan kudoskatoon seurannassa. Lisäksi useat lääketutkimuksista tehdyt analyysit osoittavat johdonmukaisesti neurofilamenttitasojen laskevan hoidon myötä, sekä samanaikaisen korrelaation kliiniseen kuvaan ja magneettiaktiivisuuteen. Neurofilamenttimäärityksiä odotetaankin kliiniseen käyttöön jo pikapuolin.

Neurofilamenttien lisäksi aivojen tukirakenteiden valkuisaineisiin lukeutuva GFAP (glial fibrillary acidic protein) on lupaava uusi kandidaatti sairauden seurantaan. Kokouksessa esillä olleen tutkimusraportin mukaan seerumista mitatut GFAP-tasot vaikuttaisivat kuvaavan puhtaasti sairauden etenevää komponenttia. PPMS-potilailta mitattiin näet selvästi korkeampia tasoja kuin aaltomaista tautimuotoa potevilta.

MS-lääkehoidon ECTRIMS-uutisiin perehdytään vielä tarkemmin ensi vuoden ensimmäisessä numerossa.

Logo