Tutkimuspalat

Tutkimuspaloissa kerrotaan MS-tautia ja harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. MS-tutkimusten osalta palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen.

 

Voiko iän myötä muuttuva myeliinin rakenne selittää MS-taudin puhkeamisen?

MS-tautia sairastaa arviolta 2,5 miljoona ihmistä maailmanlaajuisesti. Sairauden esiintyvyys vaihtelee ollen kuitenkin keskimäärin 1-2 tapausta/1000 asukasta. Sairauden perimmäinen syy on edelleen hämärän peitossa, mutta sairauden ilmaantuvuutta näyttää ohjaavan geenien ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutukset.

Eniten suosiota viime vuosina on saanut näkemys, jonka mukaan geneettisesti alttiilla henkilöllä immuunijärjestelmän voimakas aktivoituminen esimerkiksi jotain tiettyä taudinaiheuttajaa kohtaan voi johtaa samalla kehon omia rakenteita tunnistavien tulehdussolujen syntyyn. Jos immuunijärjestelmän säätelyjärjestelmät eivät pysty näitä poistamaan tai solut ovat eliminointiyrityksille resistenttejä, voi seurauksena olla MS-tautiin johtava keskushermoston tulehduksellinen ketjureaktio.

Sydneyn yliopiston professori Roger Truscott ja Australiassa sijaitsevan Illawarran Health and Medical Research -instituutin tutkija Michael Friedrich ovat julkaisseet katsausartikkelin, jossa esitetään vallitsevalle teorialle vaihtoehtoinen MS-taudin syntymekanismi. Kirjoittajien esiintuoma mahdollisuus perustuu keskushermostossa hermosäikeitä suojaavan myeliin iän myötä tapahtuviin rakenteellisiin muutoksiin. Juuri myeliiniä muodostavat erilaiset valkuaisainerakenteet ovat ilmeinen MS-tautiin liittyvän tulehdusreaktion kohde.

Ihmisessä on monia valkuaisaineiden muodostamia pitkäikäisiä rakenteita. Myeliini on yksi esimerkki näistä. Sen muodostuminen alkaa sikiökaudella ja jatkuu lapsuudessa. Tässä vaiheessa muotoutuva rakenne tunnistetaan immuunijärjestelmän toimesta omaksi ja kehoon kuuluvaksi. Kuitenkin jo kahdenkymmenen ensimmäisen elinvuoden aikana myelinin valkuaisaineissa tapahtuu monia muutoksia, joiden myötä tunnistusmekanismit hämärtyvät ja rakenteita voidaan alkaa pitää keholle vieraina.

Jos pelkät iän myötä tapahtuvat muutokset riittäisivät laukaisemaan MS-tautiin johtavan tulehdusreaktion, olisi sairaus varmuudella huomattavasti edellä kerrottua yleisempi. Tutkijoiden ajatus onkin, että muutosten tulee olla juuri tietyn kaltaisia sairastumisen laukaistakseen. Etenkin myeliinin emäksisen valkuaisaineen (MBP) muutokset on jo todettu MS-potilailla eroavan terveistä verrokeista.

Edellä kuvatun mukaisesti on siis myös mahdollista, että MS-potilailla immuunijärjestelmän säätelysysteemin ongelmat altistavat myeliinirakenteisiin kohdistuvien tulehdussolujen synnylle. Terveillä henkilöillä voidaan puolestaan ajatella, että tämän säätelyjärjestelmän normaali toiminta nojaa osin systeemiä aika ajoin haastavien solujoukkojen ilmaantumiseen ja onnistuneeseen eliminaatioon.

Katsausartikkelissa esitetyssä teoriassa yhteys tiettyihin ympäristötekijöihin ja geneettiseen alttiuteen sopii sekin kuvaan. Jotta edellä kerrottu reaktio olisi riittävän voimakas saamaan aikaan MS-taudin puhkeamisen, tarvittaneen oheen myös immuunijärjestelmää aktivoivia adjuvantteja. Juuri tällaisina immmuunivasteita voimistavina liitännäistekijöitä voivat toimia sekä tietyt sairaudelle altistavat geenit että myös erilaiset infektiot.

MS-taudin ilmaantuvuus on naisilla tunnetusti selvästi miehiä suurempi ja myös tähän haasteeseen kirjoittajien esittämä näkemys antaa vähintään viitteellisen vastauksen. MBP:n muutokset iän myötä ovat näet tutkitusti johdonmukaisesti jonkin verran erilaisia naisilla miehiin verrattuna. Kyseiset erot voivat myös selittää osaltaan immuunijärjestelmän aktivaatioalttiutta.

On syytä korostaa, että esitetty tulkinta perustuu hajanaiseen joukkoon perustutkimustasoista tietoa, mutta on sellaisenaankin erittäin mielenkiintoista. Ehkä merkittävin eteen avautuva mahdollisuus koskee uusien lääkehoitojen kehitysmahdollisuuksia. Jos kerran potilailta voitaisi tunnistaa MS-taudille spesifejä muutoksia myeliin rakenteessa, olisi jatkossa myös varmasti mahdollista maskeerata nämä alueet immuunijärjestelmän ulottumattomiin.

  • Roger J W Truscott and Michael G Friedrich: Can the Fact That Myelin Proteins Are Old and Break down Explain the Origin of Multiple Sclerosis in Some People? J Clin Med. 2018 Sep 14;7(9). 

***

Aivokalvojen kautta välittyvä tulehdus on ilmeisen yleistä MS-taudissa

Tavanomaisissa aivojen magneettikuvissa näkyvät valkean aineen MS-plakit syntyvät nykykäsityksen mukaan verenkierron kautta saapuvien tulehdussoluaaltojen seurauksena. Sen lisäksi sairauteen liittyy aivojen pintarakenteiden kautta keskushermostoon välittyvää tulehdusta. Tämä etenkin aivokuoren harmaaseen aineeseen kohdistuva vauriomekanismi ei puolestaan näy nykyisessä kliinisessä käytössä olevilla 1,5-3 teslan (T) magneettikuvauslaitteilla.

Aivokuorivauriossa tulehdusreaktio siirtyy etenkin aivokalvoissa lymyilevien tulehdussoluryvästymien kautta aivokudokseen. Tämä aktivoi paikallisia mikroglia-soluja, joiden muuttunut toiminta saa puolestaan hermosolutasolla aikaan energia-aineenvaihdunnan ongelmia. Seurauksena on hermosolujen toiminnallisia häiriöitä potilaiden oireisiin korreloiden. Etenkin kognitiivisten toimintojen ongelmien ja uupuneisuuden uskotaan linkittyvän tähän mekanismiin. Jos tämä prosessi jatkuu vuosia, solujen energiatehtaina toimivat mitokondriot vaurioituvat pysyvästi ja solujen elinkaari lyhenee. Etenevän soluvaurion seurauksena on ajan myötä pysyväksi jäävää kudoskatoa ja siihen liittyviä neurologisia oireita.

Olisikin keskeisen tärkeää tietää kuinka paljon tämänkaltaista aivojen pintarakenteissa sijaitsevien soluryvästymien kautta välittyvää tulehdusta esiintyy MS-taudin eri vaiheissa ja miten nykyiset lääkkeet siihen mahdollisesti vaikuttavat. Syyskuussa julkaistu neuroradiologinen seurantatutkimus valottaa asiaa varsin ainutlaatuisella tavalla.

Amerikkalaistutkijat seurasivat 1-2 vuoden ajan 31 MS-tautia sairastavaa potilasta tavanomaisen kliinisen tutkimuksen ohella myös hyvän kudostason erotuskyvyn mahdollistavalla 7T:n magneettikuvilla. Kuvista tehtiin myös 3D-rekonstruktiot. Potilaat olivat iältään 26-61 vuotiaita ja heistä valtaosa sairasti aaltomaista taudinmuotoa (68%). Toissijaisesti etenevässä vaiheessa oli seitsemän potilasta ja kolmella taudinkuva oli ensisijaisesti etenevä. EDSS-haittaluokka vaihteli välillä 1 -6,5. Parhaimmillaan potilaat olivat siis hyvin vähäoireisia ja pahimmillaankin lyhyt askellus apuvälein oli mahdollista. Lääkehoidon piirissä tutkimuksen alussa oli 25 potilasta (valmiste/potilasmäärä: dimetyylifumaraatti/9, glatirameeriasetaati/6, fingolimodi/4, beetainterferoni/3, natalitsumabi/2, teriflunomidi/1). Kymmenen potilasta vaihtoi hoitoa tutkimuksen aikana. Yhdellä vaihto tapahtui rituksimabiin ja yhdellä alemtutsumabiin. Kortisonihoitoja ei seuranta-aikana käytetty kenelläkään tutkituista.

Lähtötason tutkimuksessa todettiin kaikilla potilailla vaihtelevia määriä varjoaineella tehostuvia tulehdusmuutoksia eri alueilla aivojen pintarakenteissa. Yhden ja kahden vuoden kohdalla tehdyissä seurantakuvauksissa vähintään 71-73 % muutoksista oli edelleen havaittavissa. Eri sijaintien mukaan tilannetta tarkasteltaessa todettiin, että aivokalvojen ryväsmäiset tehostumat säilyivät läpi seurannan täysin muuttumattomina ja verisuonirakenteiden seinämissäkin sijaitsevat muutokset pysyivät liki samankaltaisina.

Mielenkiintoista oli se, että tehostuvien tulehdusmuutosten määrä korreloi seurannassa tilastollisesti merkittävästi potilaiden haitta-asteen mahdolliseen muutokseen. Sen sijaan taudin tyyppi tai käytetty hoito eivät vaikuttaneet tulehdusmuutosten käyttäytymiseen seurannassa. Lääkehoitoon liittyvien johtopäätösten tekeminen on tosin varsin vaarallista huomioiden potilainen vähäinen määrä.

Vaikka kyseessä on pieni ja heterogeeninen tutkimus ilman verrokkiryhmää, sisältää se silti pari tärkeää vihjettä sairauden perusolemuksesta. Ensinnäkin aivojen pintarakenteiden kautta välittyvä tulehdusmekanismi on ilmeisen yleinen ilmiö läpi koko sairauden. Toiseksi, aineiston laajuuteen ja käytettyihin lääkkeisiin liittyvin varauksin, voidaan todeta, että lääkehoidon vaikuttavuus tähän tulehdusreaktioon näyttää oleellisesti heikommilta kuin klassiseen verenkierron kautta välittyvään ja etenkin aivojen valkeaan aineeseen kohdistuvaan tulehdukseen. Kun tässä tutkimuksessa käytetyt tehokkaat hoidon seurantakeinot yleistyvät, on myös uusien tehokkaiden lääkehoitojen kehitystyö toivottavasti asteen verran helpompaa.

  • Jonas SN et al: Longitudinal Persistence of Meningeal Enhancement on Postcontrast 7T 3D-FLAIR MRI in Multiple Sclerosis.; AJNR Am J Neuroradiol. 2018 Sep 13. doi: 10.3174/ajnr.A5796. [Epub ahead of print]

***

Näköhermon tulehdus ei johda silmänpohjan kiihtyneisiin ikämuutoksiin

Näköhermon tulehdus aiheuttaa lievästi kivuliaan ja asteeltaan vaihtelevan toispuoleisen näöntarkkuuden hämärtymisen. Oire kestää vuorokausista viikkoihin ja usein siitä toivutaan täysin. Näköhermon nysty jää kuitenkin tavallisesti ulkonäöltään vaaleaksi ja värinäköön voi myös jäädä muutoksia, jotka eivät kuitenkaan oleellisesti vaikuta toiminnalliseen näköön. Ensioireena näköhermon tulehdus ilmaantuu noin viidennekselle MS-potilaista ja koko sairauden aikana sen esiintyvyydeksi arvioidaan vähintään 50 %. (1)

Näköhermon tulehduksen todennäköisyys on suurin MS-taudin alkuvaiheessa, eikä sitä juurikaan tavata sairauden ikääntyessä. MS-taudissa toisaalla esiintyvien paikallisten keskushermoston tulehdusmuutosten katsotaan altistavan kohdealueen solujen asteittaiselle degeneratiiviselle vauriolle. Tämänkaltaisen rappeumaprosessin esiintyvyydestä näköhermon tulehdukseen liittyen on kuitenkin varsin niukalti tutkittua tietoa.

Tsekkitutkijat tekivät aihetta luotaavan seurantatutkimuksen. Mukana oli 56 näköhermon tulehduksen sairastanutta MS-potilasta, joiden toinen silmä oli terve. Näköhermon tulehduksesta oli kulunut vähintään kuusi kuukautta ja valtaosalla jo vuosia. Potilaille tehtiin verkkokalvon hermosolukerrosta mittaava tutkimus määrävälein keskimäärin reiluun neljään vuoteen yltäneen seurannan kuluessa. Mitään merkittävää eroa näköhermon nystyn läheisyydestä tehdyissä mittauksissa potilaiden silmien välillä ei todettu.

Tämän tutkimuksen perusteella sairastettu näköhermon tulehdus ei siis saa aikaan verkkokalvon alueen tavanomaisesta ikääntymistä vilkkaampaa etenevää soluvauriota. Näköhermon tulehduksen sairastanut silmä ei siis näytä olevan tervettä silmää alttiimpi iän myötä tapahtuvalle asteittaiselle näön heikkenemiselle. (2)

  • (1) Kale N: Optic neuritis as an early sign of multiple sclerosis. Eye Brain. 2016; 8: 195–202.
  • (2) Lizrova Preiningerova J et al: Do eyes with and without optic neuritis in multiple sclerosis age equally?. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Sep 5;14:2281-2285. doi: 10.2147/NDT.S169638. eCollection 2018.

 

Logo