Tutkimuspalat

Tutkimuspaloissa kerrotaan MS-tautia ja harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. MS-tutkimusten osalta palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen.

 

Katsaus rokotteisiin MS-taudissa

Rokotteiden käyttö MS-tautia sairastavilla vaatii muutamien tärkeiden seikkojen huomioimista. Ensinnäkin on tärkeää arvioida eri rokotteiden turvallisuutta sekä itse sairauden että käytettävän lääkehoidon kannalta. Lisäksi olisi hyvä tietää vaikuttaako sairaus ja erityisesti siihen käytetty lääkehoito rokotteiden tehoon.

Rokotteiden yhteyttä MS-taudin ilmaantumiseen on myös pidetty teoreettisesti mahdollisena. Tutkimusnäyttö asian tiimoilta on valtaosin heikkolaatuista, mutta viime vuonna julkaistussa laajassa katsausartikkelissa ei tämänkaltaista yhteyttä pidetty todennäköisenä (1). Eniten huolta tässä suhteessa on herättänyt hepatiitti-B – rokote, mutta senkin suhteen tuore meta-analyysi ei löytänyt näyttöä lisääntyneestä MS-taudin riskistä (2).

Vielä 1990-luvun alkupuolella rokotteita suositeltiin vältettävän MS-potilailla, koska niiden pelättiin altistavan sairauden pahenemisvaiheille. Nämä suositukset perustuivat kuitenkin pääosin satunnaisiin tapausselostuksiin ja kokemusperäisiin havaintoihin. Laajempia potilasaineistoja hyödyntävät selvittelyt ovat täsmentäneet rokotesuosituksia, eikä itse perustaudin vuoksi mitään rokotteita suoraan enää pidetä ehdottomasti vasta-aiheisina. Kuitenkin edellä mainitussa katsausartikkelissa eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävä keltakuumerokote todettiin voivan aiheuttaa MS-taudin aktivoitumista (1). Tämä seikka on syytä huomioida yhdessä sairastumisriskin ja käytössä olevan lääkehoidon kera rokotepäätöstä tehtäessä.

Tätä nykyä MS-diagnoosin myötä käytännössä kaikki aaltomaista taudinmuotoa sairastavat potilaat on syytä saada taudinkulkuun vaikuttavan hoidon piiriin. Tässä yhteydessä hoitopäätöstä tehtäessä on aina syytä myös päivittää rokotusten voimassaolo. Pistoslääkkeillä (beetainterferonit ja glatirameeriasetaatti) hoidettaessa rokotetilanne ei ole yhtä merkittävässä roolissa kuin muilla valmisteilla (taulukko ohessa). Erityisesti vahvasti immuunijärjestelmään vaikuttavilla tuotteilla rokotteiden täydennystarve on aina arvioitava jo ennen hoidon aloitusta, koska eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita ei näiden lääkkeiden aikana suositella otettavaksi. Näin ollen varsinkin vesirokko- ja MPR (tuhkarokko, sikotauti ja vihurirokko) -rokotteen tarve tulee selvittää. Suoja on aiheellinen, koska aloitettava lääkehoito voi altistaa näiden sairauksien ilmaantumiselle ja sairastumisen yhteydessä myös astetta vaikeammalle tautimuodolle.

Tavanomaisin rokotteisiin liittyvä kysymys koskee kausi-influenssarokotteita. Influenssarokote sisältää vain eri influenssaviruskantojen antigeenirakenteita, joten rokote ei edes teoreettisesti voi aiheuttaa influenssaa. Rokotteen joskus aiheuttamat lievät influenssan kaltaiset oireet liittyvät siis elimistön omaan immuunivasteeseen. Influenssarokotteiden turvallisuus MS-potilaille on myös varsin luotettavasti osoitettu, ja kuten jo edellä tuli ilmi, ei myöskään selvää yhteyttä sairauden pahenemisvaiheisinkaan ole laajoissa potilasaineistoissa todettu.

Suurin ongelma tässä tapauksessa koskee rokotteen antamaa suojaa, johon varsinkin taudinkulkuun vaikuttava lääkitys voi vaikuttaa. Tänä vuonna aiheesta on julkaistu kaksi tutkimusta. Alkuvuodesta julkaistu norjalaistutkimus osoitti, että potilaista beetainterefoni- tai glatirameeriasetaattihoidon aikana mitatut immuunivasteet H1N1-influenssaviruskannalle eivät merkittävästi eronneet verrokkiryhmästä. Sen sijaan fingolimodi- ja natalitsumabihoidon aikana vasteet jäivät kontrolleja vaisummiksi. (3) Kesällä ilmestynyt saksalaistutkimus päätyi hyvin samankaltaisiin tuloksiin kolmivalenttisen (viruskantoina H1N1, H3N2, and influenssa B) rokotteen osalta. Tässä tutkimuksessa havaittiin myös, että sairauden kestokin korreloi suoraan heikompiin immuunivasteisiin. (4)

Rokotteiden rooli MS-tautia sairastavilla on siis muuttunut yhdessä taudinkulkuun vaikuttavien hoitojen myötä. Infektiosuoja on tärkeää varsinkin ”vahvojen” MS-lääkkeiden yhteydessä, mutta rokotteiden ajoitus lääkehoitoon liittyen on yhtä oleellista. Lisäksi etenkin influenssarokotteen osalta on syytä huomioida lääkehoitoon mahdollisesti liittyvä heikentynyt rokotevaste.

  • Frederiksen JL et al. Vaccinations and multiple sclerosis. Acta Neurol Scand.2017 Nov;136 Suppl 201:49-51.
  • Mouchet J et al. Hepatitis B vaccination and the putative risk of central demyelinating diseases – A systematic review and meta-analysis. 2018 Mar 14;36(12):1548-1555.
  • Olberg HK et al.Antibody response to seasonal influenza vaccinationin patients with multiple sclerosis receiving immunomodulatory therapy. Eur J Neurol. 2018 Mar;25(3):527-534
  • Metze C et al. Immunogenicity and predictors of response to a single dose trivalent seasonal influenza vaccine in multiple sclerosispatients receiving disease-modifying therapies. CNS Neurosci Ther. 2018 Jul 25.

***

Liikuntarajoitus voi vaikuttaa aivojen toimintaan

Monet erilaiset syyt voivat johtaa joko lyhyt- tai pitkäkestoiseen liikuntakyvyn menetykseen. Tehohoidossa olevat potilaat joutuvat vuoteenomaksi useista päivistä aina viikkoihin. Monet neurologiset sairaudet puolestaan aiheuttavat edetessään liikuntahaittaa, joka voi johtaa eri asteiseen ja lopulta joskus pysyväänkin liikuntakyvyn menetykseen. Lisäksi osin analogisen tilanteen edessä ovat myös maata kiertävillä avaruusasemilla työskentelevät astronautit painovoiman puuttumisesta johtuen.

Liikkumattomuus johtaa toissijaiseen lihasvoiman heikkenemiseen, joka ilmaantuu jo muutaman päivän vuodelevossa. Tämä korostuu edelleen ajan myötä tilanteen pitkittyessä. Tuore Frontiers in Neuroscience -lehdessä julkaistu mielenkiintoinen tutkimus osoittaa kuitenkin, että liikuntakyvyn menetys voi johtaa monenlaisiin muutoksiin myös aivojen toiminnassa.

Italiaislaistutkijat käyttivät asian selvittelyssä koe-eläinmallia. Liikuntakyvyn rajoitus toteutettiin estämällä hiiriä käyttämästä takaraajojaan kahden viikon ajan. Hiirien muusta hyvinvoinnista ja ravinnosta huolehdittiin asianmukaisesti ja tutkimuksella oli myös luonnollisesti paikallaisen eettisen viranomaisen hyväksyntä. Seuranta-aikana hiiret nauttivat sekä vettä että ruokaa kontrolliryhmän tapaan, eikä eläinten seerumin kortisoli-tasoissa alkuvaiheen jälkeen nähty merkkejä korostuneista stressireaktioista. Takaraajojen lihasmassa sen sijaan väheni odotetusti 10-20 %:n verran.

Tutkijoiden päätavoitteena oli siis kuitenkin arvioida liikuntarajoituksen vaikutuksia hiirien keskushermostoon. Kahden viikon koejakson jälkeen hiirien aivojen sivuaivokammioiden vierestä eristettyjen hermoston kantasolujen ominaisuuksia ja toimintaa verrattiin verrokkiryhmän vastaaviin solujoukkoihin. Hiirillä – kuten ihmisilläkin – on keskushermostossa pieniä määriä vaihtelevasti erilaistumiskykyisiä kantasoluja, jotka auttavat aivojen muovautumistoiminnoissa ja edistävät mm. muistia ja oppimista.

Tutkimuksessa todettiin, että liikuntarajoitetuilta hiiriltä eristetyt kantasolut jakautuivat soluviljelmissä selvästi heikommin kuin verrokkien. Myös solujen erillaistumiskyky ja aineenvaihdunta olivat liikuntarajoituksen myötä oleellisesti muuttuneet.

Tulokset viittaavat vahvasti siihen, että alaraajojen lihastyön puuttuminen ja liikuntakyvyn menetys ovat yhteydessä aivojen muovautusmiskyvyn kannalta merkittäviin solutason muutoksiin. Vaikka kyse on koe-eläinmallista ja vielä perustutkimustasoisesta työstä, on analogia neurologisiin sairauksiin syytä huomioida.

Aivojen rappeuttavista sairauksista kansanterveydellisesti merkittävin on Alzheimerin tauti. Monet tutkimukset ovat jo osoittaneet liikunnalla olevan tätä sairautta ja myös sen etenemistä estäviä vaikutuksia. Nyt tehdyt havainnot tukevat tätä ajatusmallia.

Lisäksi liikuntakykyä eri lailla rajoittavien sairauksien yhteydessä tulisi kaikin keinoin jäljellä olevaa toimintakykyä tukea. Itse kävelyn ohella myös lihaskuntoharjoittelulla on tässä oleellinen rooli. Ilmeisten lihasvoiman tukivaikutusten ohella harjoittelu toimii tällöin edellä olevan perusteella myös epäsuorasti aivojen toimintaa tukien.

  • Adami R et al. Reduction of Movement in Neurological Diseases: Effects on Neural Stem Cells Characteristics. Front Neurosci. 2018 May 23;12:336.

***

Ruotsalaistutkijat raportoivat mielenkiintoisia yhteyksiä MS-taudin, geenien ja ympäristötekijöiden välillä

Toukokuun BestPractice-lehden MS-teemanumerossa oli tutkimusassistentti Pernilla Stridin ja professori Ingrid Kockumin kirjoitus geenien ja ympäristötekijöiden vaikutuksesta MS-taudin ilmaantumisrikiin. Karoliinisessa instituutissa työskentelevät tutkijat ovat tehneet aiheesta uraauurtavaa tutkimusta jo vuosia.

MS-taudin ilmaantumisen syyt ovat edelleen osin epäselviä. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että immuunijärjestelmän toiminnan säätelyyn osallistuvien sinänsä tavanomaisten geenien variaatiot luovat osalle ihmisistä alttiin maaperän, johon eri ympäristötekijät ja immuunijärjestelmää aktivoivat tapahtumat sopivalla tavalla vaikuttaessaan saavat aikaan sairauden puhkeamisen.

MS-tautiin assosioituvien geenien kartoituksessa viimeisin ja tähän mennessä kattavin selvitys tehtiin IMSGC:n (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium) toimesta. Siihen kerättiin kaikkiaan 47 000 MS-potilaan ja 68 000 verrokkihenkilön näytteet. Tuloksena tunnistettiin 230 erilaista sairaudelle altistavaa riskivarianttia. Näistä suurin osa liittyi mm. valkosolujen pintarakenteisiin kuuluvia HLA-proteiineja koodaaviin geeneihin. HLA-geeneistä vaikuttavuudeltaan tärkein on HLA-DR-B1*15:01 alleeli, jonka kantajalla MS-taudin ilmaantumisriski nousee noin kaksinkertaiseksi muuhun väestöön nähden. Ruotsalaistutkijat ovat tunnistaneet ja julkaisseet tämän ohella yhdeksän muuta MS-tautiin yhdistyvää geenialuetta. Silti edelleen yli 70 % MS-taudin periytyvyydestä katsotaan yhä olevan hämärän peitossa.

Käytännössä kaikki tähän mennessä todetut geenien riskivariantit liittyvät immuunijärjestelmän toimintaan ja sen säätelyyn. Tämän siis vahvistaa ajatusta valkosolujen välittämän tulehdusreaktion keskeisestä roolista heti sairauden syntyvaiheesta alkaen.

Karoliinisen instituutin tutkijoiden mielenkiintoisimmat havainnot liittyvät geenien ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksiin. Tupakointi on ollut yksi keskeisistä tutkimuskohteista. Selvityksissä on todettu, että tupakointi yhdistyy MS-taudin riskiin annosriippuvaisesti. Riski suurenee tupakointivuosien myötä korostuen. Toisaalta tupakoinnin lopettaminen laskee sairastumistodennäköisyyttä hiljalleen ja viiden vuoden kuluessa riski ei enää oleellisesti eroa aiemmin täysin tupakoimattomista. Huomion arvioista on myös se, että passiivinenkin tupakointi lisää MS-sairastavuutta.

Sen sijaan ruotsalaistutkijat ovat todenneet nuuskan käytön jopa suojaavan MS-taudin ilmaantuvuudelta. He selittävät löydöstä nikotiinivaikutuksella, joka voi teoreettisesti hillitä immuunijärjestelmän solujen aktivaatioherkkyyttä. Sen sijaan tupakoinnissa sairastumisriskin kannalta oleellista olisi keuhkoihin syntyvä tulehdusreaktio.

Kun tähän riskianalyysiin liitetään geneettiset ominaisuudet, muuttuvat riskikertoimet oleellisesti. Jos tupakoiva henkilö kantaa MS-taudille altistavaa HLA-DR-B1*15:01 alleelia ja häneltä samalla puuttuu sairaudelta suojaava HLA-A*02 alleeli, on hänellä yli 13-kertainen todennäköisyys saada MS-tauti verrattuna tupakoimattomaan henkilöön, jolla näiden alttiusgeenien osalta tilanne on päinvastainen.

Kun suurin yksittäinen MS-taudille altistava ympäristötekijä eli Ebstein-Barr -virus (EBV, mononukleoosia aiheuttava virus) otetaan mukaan analyysiin, löydös korostuu entisestään. Edellä mainitut riskialleelit omaava tupakoiva henkilö, jolla on seerumissa korkeat EBV-vasta-aineet, sairastuu peräti 26 kertaa todennäköisemmin MS-tautiin kuin henkilö, jolla näitä altistavia syitä ei ole.

Geenien ja ympäristötekijöiden yhdysvaikutusten tunnistaminen on tärkeää sairauden perusmekanismien ymmärtämiseksi. Toisaalta niiden avulla voidaan myös saada apua ”täsmälääkintään”, jossa pyritään tunnistamaan ja erottelemaan eri hoitoihin soveltuvia potilasryhmiä toisistaan. Tähän pyrkii myös äskettäin perustettu MultipleMS-projekti.

  • P Strid, I Kockum. Geenien ja elämäntapojen yhdysvaikutukset MS-taudin riskiin. BestPractice toukokuu 2018 23-27.    
Logo