Tutkimuspalat

• • Liikunta MS-lääkityksen rinnalle mahdollisimman varhain
  • Uutta tietoa veren kantasolusiirrehoitojen riskeistä MS-taudissa
  • Pahenemisvaiheet vaikuttavat MS-taudin ennusteeseen

Tutkimuspaloissa kerrotaan MS-tautia koskevista tutkimuksista. Palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen.

***

Liikunta MS-lääkityksen rinnalle mahdollisimman varhain

Liikuntaharjoittelulla tarkoitetaan suunnitelmallista ja systemaattista fyysistä aktiivisuutta osana hoitoa ja arkipäivää. Muutama vuosikymmen sitten MS-tautia sairastavia kehotettiin välttämään reippaampaa liikuntaa, koska sen pelättiin pahentavan neurologista oirekuvaa. Kehon lämpötilan nousu voikin ohimenevästi korostaa osaa oireista, mutta tämä ilmiö johtuu tilapäisestä hermoyhteyden häiriöstä keskushermoston myeliinivaurioon yhdistyen. Tämä ei siis liity tautiaktiivisuuteen, eikä aiheuta hermokudokseen lisävaurioita.

Muutaman vuoden takaisessa, useita tutkimuksia niputtaneessa koosteartikkelissa todettiin, että liikuntaa kontrolloidussa tutkimusasetelmassa harrastaneiden potilaiden pahenemisvaiheiden riski oli seuranta-aikana pienempi kuin vähemmän liikkuvilla verrokeilla. Liikuntaan ei myöskään MS-tautia sairastavilla ole raportoitu liittyvän muuhun väestöön nähden lisääntynyttä haittavaikutusriskiä.

Liikunnan vaikutuksesta MS-taudin aiheuttamiin oireisiin on raportoitu puolestaan osin ristiriitaisinkin tuloksin. Lihasvoiman lisäys on onnistunut usein eri metodein, samoin liikkuvuuteen ja spastisuuteen on saatu apua. Uupuneisuuden ja masennusoireiden osalta kaikki havainnot eivät ole olleet yhdenmukaisia, mutta edes jossain määrin positiiviset havainnot ovat enemmistönä. Aerobisesta liikunnasta voi myös olla apua kognitiivisiin toimintoihin, mutta tässäkin suhteessa osa tutkimuksista on jäänyt vaille tilastollisesti merkittäviä positiivisia havaintoja. (1)

BestPractice-lehden helmikuun numerossa tanskalaiskirjoittajat käyvät läpi Aarhusin yliopiston väitöstutkija Morten Riemenschneiderin johdolla liikuntaharjoittelun roolia sairauden aikajanaan suhteutettuna. Esillä on aluksi 65 tutkimusta, jossa liikuntaa oli hyödynnetty MS-potilaiden hoidossa. Näistä vain pienessä osassa interventio oli aloitettu ennen kuin viisi vuotta diagnoosista oli jo kulunut. Keskimäärin harjoitteluun oli ryhdytty vasta kymmenen vuotta diagnoosista.

Kirjoittajat tuovatkin esiin ajatuksen liikuntaharjoitteluun liittyvästä ”mahdollisuuksien ikkunasta” heti taudin alkuvaiheessa aivan lääkehoidon tapaan. Lääkehoitokin pyritään aloittamaan heti diagnoosin jälkeen, jotta saavutettaisiin mahdollisimman hyvä, keskushermostoa lisävaurioilta suojaava teho. Tämän ajatuksen tueksi kirjoittajat ovat hakeneet myös mielenkiintoista tieteellistä näyttöä.

Useissa MS-tautia simuloivissa koe-eläinmallin (EAE) tutkimuksissa on todettu, että liikuntaharjoittelu viivästyttää sekä oireiden alkua että niiden voimakkuutta. Tulehdussolujen hakeutuminen keskushermostoon vähenee ja sen myötä myös hermosäikeisiin ja niitä ympäröiviin myeliinirakenteisiin kohdistuvat vauriot.

Erityisen kiinnostava on parin vuoden takainen julkaisu, jossa havaittiin, että beetainterferonihoidetuilla potilailla 24 viikon voimaharjoitteluohjelma sai aikaan aivokudoksen katoa estäviä vaikutuksia. Neljäsosalla tutkituista (19/74 potilasta) todettiin jopa aivokuoren rakenteiden paksuuntuneen lähtötilanteeseen nähden. Tämän pohjalta liikunnan vaikutus ei ehkä ole pelkästään tautiprosessilta suojaava, vaan osin jopa korjaava.  (2)

Liikuntaa voidaan harjoittaa MS-taudissa monilla eri keinoilla. Aerobisen kunnon harjoittamisen ohella myös lihaskuntoharjoittelua ja metodiliikunnan keinoja voidaan hyödyntää tarvittaessa potilaiden yksilöllisiä tarpeita huomioiden. Harjoittelulla voidaan lievittää osaa oireista, mutta tätäkin oleellisempaa näyttäisi olevan taudin ennusteeseen heijastuvat vaikutukset. Liikuntaharjoittelu tulisikin aloittaa heti diagnoosin jälkeen mahdollisimman monella aivan lääkehoidon tapaan.

• Barbara Giesser: Exercise in the management ofpersons with multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2015, 8(3):123-130.
• M Riemenschneider et al. BestPractice, nro 5/helmikuu 2019: 19-23.

***

Uutta tietoa veren kantasolusiirrehoitojen riskeistä MS-taudissa

Verta muodostavan kudoksen kantasolusiirteitä käytetään yleisesti pahanlaatuisten verisairauksien hoidossa. Autologista siirrettä käytettäessä tehdään ensin potilaan omien kantasolujen keräys joko verestä tai luuytimestä. Tätä seuraa luuytimen sekä sairastuneen että muidenkin solujoukkojen ”nollaus” vahvoilla solusalpaajilla. Tähän voidaan myös yhdistää koko kehon sädehoito tuhovasteen parantamiseksi. Tämän jälkeen aiemmin talteen kerätyt kantasolut palautetaan potilaan verenkiertoon. Kantasolut hakeutuvat luuytimeen ja veren solulinjat palaavat takaisin normaalille tasolle asteittain seuraavien viikkojen aikana.

Hoitomuotoa (AHSCT, autologous hematopoetic stem cell transplantation) on käytetty sekä tutkimusprojekteissa että muutamien kansainvälisten keskusten toimesta niiden ulkopuolellakin vaikeaoireisessa MS-taudissa lääkehoidon sijasta. Suomessa tätä hoitoa ei MS-tautiin ole toistaiseksi annettu. Myös helmikuussa päivitetyn Käypä hoito -suosituksen asiantuntijatyöryhmä asemoi hoidon roolin nykytiedon valossa vähäiseksi suhteessa erittäin aktiiviseen tautimuotoon käytettyihin lääkkeisiin. (1)

Kantasolusiirrehoito on kuitenkin osoittautunut muutamien julkaistujen potilassarjojen valossa hyvin tehokkaaksi keinoksi alkuvaiheen vaikeassa, tulehduksellisesti aktiivisessa MS-taudissa. Sen sijaan vuosia sairastaneet ja etenevään tautivaiheeseen siirtyneet potilaat eivät tästä hoidosta vaikuta hyötyvän. Hoito on lisäksi riskialtista, ja siihen voi sisältyä vakavia haittoja ilman pahanlaatuista perussairauttakin.

Haitat liittyvät hyvin pitkälle luuytimen tuhoamiseen käytettyihin solusalpaajiin: sekä käytettyihin valmisteisiin että niiden annoksiin. Lisäksi koko kehon sädehoito vaikuttanee vahvasti osaltaan siihen, miten keho jatkossa kestää ikääntymistä. Se ei kuitenkaan sisälly kaikkiin käytössä oleviin hoitoprotokolliin.

Kun luuytimen toiminta lyhytaikaisesti ajetaan alas, altistuu potilas erilaisille infektioille. Lisäksi rokotevasteet sekä suoja aiemmin sairastetuille infektioille voi merkittävästi ja edelleen ajan myötä korostuen heikentyä. Niinpä kaikki siirrehoidon läpikäyneet tulee rokottaa THL:n erillisen ohjeistuksen mukaisesti. Hoitoon on aiemmin liittynyt myös kuolleisuutta, mutta viime vuosina kaikki hoidon läpikäyneiden potilaiden seurannassa ilmenneet kuolemantapaukset on liitetty itse perustautiin ja sen komplikaatioihin. (2)

Tuore brittitutkimus tuo esille uusia, tärkeitä seikkoja verta muodostavan kudoksen kantasolusiirrehoidosta. MS-potilaiden autologisessa siirrehoidossa annetaan solusalpaajien rinnalla käytännössä aina anti-tymosyytti globuliinia (ATG). Se on joko hevosesta tai jäniksestä eristetty vasta-aineproteiini, joka tunnistaa ja tuhoaa T-lymfosyyttejä. Sen tiedetään vaimentavan siirrehoitoon liittyviä kehon immunologisia reaktioita etenkin vierasta, toisen ihmisen kudosta siirrettäessä (ns. allogeeninen siirrehoito).

Tutkijat seurasivat kaikkiaan 36 AHSCT-hoidettua ja samalla ATG-valmistetta saanutta potilasta vähintään muutamia viikkoja, valtaosaa vielä selvästi pitempään. Kaikilla havaittiin merkkejä EB-viruksen (Epstein-Barr -virus) aktivaatiosta. Lisäksi jopa 72 % pitkäaikaisseurannan piirissä olleista (18/29 potilasta) kehitti oheen vertamuodostavan kudoksen toimintahäiriön, joka ilmeni poikkeavana veren valkuaisainetuotantona. Osalle tästä oli seurauksena myös neurologisia oireita ja kuuden potilaan oirekuva vaati hoitoa. Tutkijat pitävätkin aiheellisena, että EB-viruksen tasoja ja sen mahdollisesti veren valkuaisaineisiin kohdistamia muutoksia seurataan aktiivisesti AHSCT-hoidetuilla. (3)

Veren kantasolusiirrehoidot ovat kiistatta tehokas keino sammuttaa MS-tautiin liittyvä tulehdusaktiivisuus vaikeassakin sairauden muodossa. Siihen liittyy kuitenkin myös merkittäviä riskejä, joista osa on edellä kuvatun kaltaisesti havaittavissa jo varsin pian, mutta osa ehkä vasta vuosien kuluttua. Näistä jälkimainituista voidaan toistaiseksi esittää vain arvailuja, mutta immuunijärjestelmän ja muun elimistön ennenaikainen ikääntyminen ja siihen mahdollisesti liittyvät terveysriskit on yksi asiantuntija-arvioissa esiin noussut huoli. Vahvoilla immuunijärjestelmään vaikuttavilla lääkkeillä voi toki olla samansuuntaisia vaikutuksia, mutta nämä ovat kuitenkin lähes aina palautuvia, kun hoito lopetetaan.

Lähteet:

• MS-tauti. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2019 (viitattu pp.kk.vvvv). Saatavilla internetissä: kaypahoito.fi
• Cohen JA et al. Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Treatment-Refractory Relapsing Multiple Sclerosis: Position Statement from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant.2019 Feb 19. pii: S1083-8791(19)30139-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.02.014. [Epub ahead of print]
• Mehra V et al. Epstein-Barr Virus and Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance in Autologous Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis. Clin Infect Dis.2019 Jan 15. pii: ciz047. doi: 10.1093/cid/ciz047. [Epub ahead of print]

***

Pahenemisvaiheet vaikuttavat MS-taudin ennusteeseen

MS-taudin kulkua selvittelevät, epidemiologiset tutkimukset arvioivat sairauden aiheuttamaa pysyvää, EDSS-asteikolla mitattavaa haittaa ja sen muutosta ajan myötä. Se, miten sairauden aiheuttamat yksittäiset pahenemisvaiheet vaikuttavat EDSS-pisteisiin pitkässä juoksussa, ei ole edelleenkään täysin selvää.

Osa epidemiologisista selvityksistä on osoittanut, että sairauden alkuvaiheessa tiheästi toistuvat oirejaksot ja myös toisen pahenemisvaiheen ilmaantuminen heti ensimmäisen perään yhdistyvät seurannassa keskimääräistä nopeammin ilmaantuvaan pysyvään haittaan. (1)

Toisaalta on myös havaintoja, joiden mukaan ensimmäisten vuosien pahenemisvaiheiden lukumäärä ei suoraan sanele myöhempää ennustetta. Ainakaan sairauden etenevän vaiheen ilmaantumisen ajankohtaa ei ole ollut mahdollista päätellä pahenemisvaiheiden pohjalta. Osalla potilaista sairauden luonnollinen kulku on voinut myös olla yllättävän rauhallinen alun toistuvista relapseista huolimatta. (2)

MS-taudin kulkuun vaikuttava lääkehoito nojaa ensisijaisesti juuri pahenemisvaiheiden määrän vähentämiseen. Niiden pitempiaikaista ennustevaikutusta on ollut haastavaa arvioida johtuen lyhyistä, usein vain kahden vuoden mittaisista lumekontrolloiduista rekisteröintitutkimuksista. Viime vuosina käyttöön otetut potilasrekisterit ovat kuitenkin tarjonneet tässä suhteessa merkittävää lisätietoa.

Tuore tanskalaisjulkaisu esittelee tästä aiheesta maan potilasrekisteristä vuosien 1996–2015 väliltä kertynyttä tietoa. Tutkijat tarkastelivat kaikkia taudinkulkuun vaikuttavaa lääkehoitoa saaneita potilaita, pois lukien ne, joilla ei esiintynyt lainkaan pahenemisvaiheita. Aluksi he jakoivat aineiston 12–24 kuukauden jaksoihin. Analyysiin kelpuutettiin ne, joilla EDSS haitta-aste oli korkeintaan 5.5, eli kävely apuvälineittä onnistui yhä vähintään 100 metrin matkan ennen tarkasteluperiodin alkua. Mukaan otetuilla ei myöskään saanut olla pahenemisvaiheita yhdeksän edeltävän kuukauden aikana ennen tutkimusjaksoa.

Analyysissä arvioitiin seurantajaksojen aikana tapahtunutta EDSS-muutosta suhteutettuna sen aikana esiintyneisiin pahenemisvaiheisiin. Tutkijat muodostivat edellä mainituin kriteerein kaikkiaan 5187 erillistä tutkimusjaksoa, joihin myötävaikutti kaikkiaan 2015 potilaasta kerätyt tiedot.

Koko aineiston tarkasteluajankohtien aikana tapahtunut keskimääräinen EDSS-muutos suhteutettuna tutkitun aikajakson kestoon, sukupuoleen ja EDSS-pisteisiin oli 0,205 pistettä niillä, joilla jaksoon yhdistyi vähintään yksi pahenemisvaihe. Sen sijaan niillä, joilla pahenemisvaiheita ei ollut, muutos oli selvästi ja tilastollisesti merkittävästi pienempi (0,065 pistettä). Kuitenkaan miehillä yhteyttä relapsien ja EDSS-muutoksen välillä ei havaittu, kuten ei myöskään niillä, joilla EDSS oli tarkastelujakson alkaessa tasolla 4 tai enemmän. (3)

Tämän aineiston pohjalta vaikuttaa siis vahvasti siltä, että pahenemisvaiheiden eliminointi parantaa sairauden pitkäaikaisennustetta ainakin niillä, joilla sairaus ei ole vielä aiheuttanut merkittävää haittaa. Tanskalaistutkimuksessa havaittu ero sukupuolien välillä jää osin mysteeriksi, mutta kyse voi olla taudinkuvaan liittyvistä eroavaisuuksista siitäkin huolimatta, että kyse oli vain aaltomaiseksi tulkittua tautimuotoa sairastavista potilaista.

• Scalfari A et al: The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 10: relapses and long-term disability. Brain 2010 Jul;133(Pt 7):1914-29
• Scalfari A et al: Early Relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013 Feb 1,70(2):214-22.
• Koch-Henriksen N et al. Worsening of disability caused by relapses in multiple sclerosis: A different approach. Mult Scler Relat Disord.2019 Apr 15;32:1-8. doi: 10.1016/j.msard.2019.04.017. [Epub ahead of print]