Tutkimuspalat

Tutkimus-osiossa kerrotaan MS-tautia ja harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. MS-tutkimusten osalta palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen.

 

Mesenkymaalisista kantasoluista toivotaan apua etenevään MS-tautiin

Kantasoluhoitoja on monenlaisia. Hermokudoksen solusiirrehoidot ovat toistaiseksi antaneet odottaa itseään. Niistä on turhaan odotettu apua myös MS-taudin aiheuttamaan keskushermostovaurioon jo vuosia. Sen sijaan muiden kudosten osalta kantasolusiirteistä on todettu apua ja niitä voidaan jo jossain määrin hyödyntää lääketieteessä. Näin on asia esimerkiksi vaikeiden ihovaurioiden hoidossa sekä sarveiskalvovaurioiden osalta.

Vertamuodostavan kudoksen kantasolusiirteitä käytetään puolestaan pahanlaatuisten verisairauksien hoidossa. Autologisessa siirrehoidossa tehdään ensin potilaan veren omien kantasolujen keräys. Tätä seuraa luuytimen toiminnan ”nollaus” vahvoilla solusalpaajilla, jonka jälkeen säilötyt kantasolut palautetaan potilaan verenkiertoon. Kantasolut hakeutuvat luuytimeen ja veren solulinjat palaavat takaisin normaalille tasolle asteittain seuraavien viikkojen aikana. Ajatuksena on, että uudelleen muodostuva immuunijärjestelmä toimisi jatkossa ilman aiemmin sairauteen johtaneita virheitä.

Tätä menetelmää samalla ideologialla on käytetty jossain määrin myös vaikeaoireisen MS-taudin hoitoon. Vallitsevan tutkimustiedon valossa se soveltuu parhaiten heti sairauden alkuvaiheessa aggressiivisesti oirejaksoja/etenevää haittaa aiheuttavaan tautimuotoon. Hoidon laajamittaisempaa käyttöä on rajoittanut pelko merkittävistä haittatapahtumista sekä pitkäaikaisten seurantatietojen rajallisuus. Lisäksi uudet ja tehokkaaksi todetut lääkevalmisteet ovat lähes poikkeuksetta perustellumpi hoitoratkaisu. Vuosikausia kestäneen ja matkan varrella merkittävän pysyvän haitan aiheuttaneen sairauden auttamiseen vertamuodostavan kudoksen kantasolusiirrehoito ei myöskään sovellu.

MS-taudin solusiirrehoitojen piiriin on jo muutaman vuoden ajan odoteltu myös mesenkymaalisia kantasoluja. Näillä soluilla on todettu jopa kyky erilaistua keskushermoston soluiksi ja siten ainakin teoriassa tukea MS-tautiin liittyvän vaurion korjausprosesseja. Sen lisäksi on voitu osoittaa, että MS-tautia muistuttavassa koe-eläinmallissa tämä kantasolujoukko rauhoitti keskushermoston tulehdusreaktiota huolimatta siitä, onnistuiko solujen erilaistuminen keskushermoston soluiksi vai ei.

Aiemmista tutkimushavainnoista erityisen mielenkiintoinen oli pieni avoin hoitotutkimus, jossa näitä luuytimestä kerättyjä ja viljeltyjä mesenkymaalisia kantasoluja annettiin suonensisäisesti kymmenelle toissijaisesti etenevää MS-tautia sairastavalle potilaalle. Tutkijat totesivat, että hoidon myötä osalla potilaista näöntarkkuus koheni. Samalla todettiin myös, että näköjuosteen kyky johtaa sähkövirtaa parani eli näköherätevasteiden viiveet lyhenivät ennen hoitoa rekisteröityihin verrattuna. (1)

Toisessa pienessä amerikkalais-israelilaisessa tutkimuksessa luuytimestä eristettyjen ja selkäydinnestetilaan (osalla myös samalla verenkiertoonkin) myöhemmin annosteltujen mesenkymaalisten kantasolujen osoitettiin puolen vuoden seurannassa korjaavan EDSS-luokituksella arvioitua haittaa. 15 MS-potilaan koeryhmässä EDSS muuttui keskimäärin tasolta 6,7 tasolle 5,9. Käytännössä tämä tarkoittaa merkittävän liikuntahaitan pientä muutosta parempaan. Siirrehoidolla havaittiin myös veren valkosoluanalyysien perusteella välittömiä immuunijärjestelmää muokkaavia vaikutuksia. Huomionarvioista oli sekin, että merkkiaineella leimattuja solujoukkoja havaittiin eri keskushermostoalueilla magneettikuvantamisen keinoin. (2)

PLoS One -verkkolehdessä julkaistiin äskettäin espanjalaistutkimus, jossa lumekontrolloidussa asetelmassa arvioitiin rasvakudoksesta eristettyjen, edelleen kehon ulkopuolella viljeltyjen sekä suonensisäisesti potilaisiin takaisin annosteltujen mesenkymaalisten kantasolujen alustavaa tehoa ja turvallisuutta toissijaista MS-tautia sairastavilla. Tutkimuksessa oli mukana 30 potilasta, jotka kaikki olivat sairastaneet vähintään kymmenen vuoden ajan. Lisäksi jokaisella sairaus oli aiheuttanut merkittäväksi tulkittavan invaliditeetin. Potilaista 11 sai lumeinfuusion ja loput itse siirresoluja eri annosvahvuuksin. Mitään merkittäviä hoitoon yhdistyviä haittatapahtumia ei vuoden seuranta-aikana todettu. Valitettavasti tutkijat eivät tällä kertaa todenneet merkittäviä hoidollisia tuloksia, vaikka viitteitä tähän suuntaan saatiinkin. Näin pienessä aineistossa tehohavainnot ovat toki aina hoidon tulosten suhteen joka tapauksessa epäluotettavia.

Toissijaisesti etenevään MS-tautiin ei toistaiseksi ole olemassa selvästi tehokkaaksi osoitettua hoitoa. Tutkijat pitävätkin laajempaa hoitotutkimusta mesenkymaalisilla kantasoluilla tässä potilasryhmässä perusteltuna. Tämän tutkimuksen perusteella rasvakudoksesta eristetyt mesynkymaaliset solut osoittautuivat turvallisiksi ja ovat myös luuytimestä otettuihin nähden yksinkertaisempia kerätä. (3)

  • Connick P et al. Lancet Neurol 2012 Feb;11(2):150-6.
  • Karussis D et al. Arch Neurol. 2010 Oct;67(10)1187-94.
  • Fernandez O et al. PLoS One 2018 May 16;13(5).

***

MS-taudin ilmaantuvuus lisääntyy erityisesti naisilla

Ranskalainen neurologi Jean Martin Charcot nimesi MS-taudin omaksi sairausryhmäksi vuonna 1868. Sen jälkeisinä vuosikymmeninä sairautta pidettiin alkuun varsin harvinaisena ja sitä esiintyi kuta kuinkin saman verran kummankin sukupuolen edustajilla. 1920-luvulta alkaen sairauden ilmaantuvuus on kuitenkin asteittain noussut ja sama trendi on havaittu myös naispuolisten potilaiden määrässä miehiin verrattuna. 1980-luvulta eteenpäin MS-tauti on luettu autoimmuunisairauksien joukkoon ja sen myötä sairauden yleistyminen on liitetty erityisesti elinympäristössämme ja -tavoissamme tapahtuneisiin muutoksiin.

Toukokuussa 2017 uutisoitiin Neuroliiton verkkosivuilla, että kolme vuotta aiemmin käyttöön otettuun hoidonseurantajärjestelmään syötettyjen tietojen perusteella maassamme oli tuolloin yli 9000 MS-tautia sairastavaa potilasta. Tämä luku oli yli pari tuhatta aiempaa vakiintunutta arviota suurempi. Havainnot ovat olleet samanlaisia myös muissa Pohjoismaissa. Ja kuten edellä mainittiin, samalla kun potilaiden määrä on lisääntynyt, on havaittu myös maailmanlaajuinen trendi sairastuneiden sukupuolijakaumassa. Tätä nykyä on arvioitu, että MS-tautiin sairastuu naisia yli kolminkertainen määrä miehiin nähden. (1)

Neurology-lehden toukokuun numerossa julkaistiin aiheesta tuoreita tietoja Tanskan MS-rekisteriin pohjaten. Tähän rekisteriin on kirjattu käytännössä kaikkien 1950-luvulta lähtien MS-tautiin sairastuneiden henkilöiden tiedot. Vuoteen 2009 mennessä sinne on kertynyt kaikkiaan 19 536 potilasta. Kun tutkijat tarkastelivat ajanjaksoa 1950-1959 ja vertasivat sitä 2000-luvun ensimmäiseen vuosikymmeneen, he totesivat sairauden ilmaantuvuuden enemmän kuin kaksinkertaistuneen naispuolisessa väestössä. Sen sijaan miehillä vastaavassa vertailussa kasvua oli ainoastaan neljänneksen verran. Kaiken kaikkiaan naisia on sairastunut ajan myötä yhä enemmän suhteessa miehiin koko tarkastelujakson puitteissa. Mitä tuoreempi diagnoosi, sitä todennäköisemmin sairastunut on siis ollut nainen.

Tutkijat totesivat myös, että yli 50-vuotiaina sairastuneiden osuus oli sekin selvästi aiemmasta lisääntynyt ja tämäkin lisäys selittyi valtaosin naisten kohonneella määrällä. Havainto on varsin yllättävä, koska yleensä myöhemmällä iällä alkavaa sairautta on pidetty yhtä todennäköisenä niin naisilla kuin miehillä.

Tutkimuksessa arvioitiin samalla syitä MS-taudin lisääntyneeseen ilmaantumisriskiin. Aineiston perusteella potilaiden sosioekonominen tausta ei näyttänyt selittävän MS-taudin lisääntynyttä ilmaantuvuutta. MS ei siis tanskalaisessa väestössä ole liitettävissä nuoruusvuosien aikaiseen yleiseen hygieniatasoon sen enempää kuin koulutaustaankaan. Tavanomaisilla infektiosairauksilla ei myöskään ollut selvää ennustevaikutusta MS-taudin ilmaantumiseen. Potilaiden syntymäpäivän ajoittuminen tiettyihin vuodenaikoihin ei sekään ennustanut sairastuvuutta tässä aineistossa.

Sen sijaan tutkijat pitävät todennäköisenä, että etenkin naispuolisessa väestössä tapahtuneet elintapamuutokset ovat hallitsevassa roolissa. Erityisesti synnytysten määrän putoaminen ja sen seurauksena vähäiseksi jäävät hormonaaliset ja edelleen immunologisesti autoimmuunisairauksien kannalta usein edulliset seurannaisvaikutukset ovat yksi mahdollinen selitys naisten vuosien varrella korostuneeseen MS-ilmaantumisriskiin. Sen ohella tutkijat pohtivat myös lisääntyneiden painonhallinnan ongelmien sekä tupakoinnin mahdollisesti selittävän osan tästä ilmiöstä. (2)

  • (1) Harbo HF et al. Ther Adv Neurol Disord.2013 Jul;6(4):237-48.
  • (2) Koch-Henriksen N et al. Neurology 2018 May 2. Epub ahead of print.

***

Katsaus vitamiinilisien käyttöön MS-taudissa

Tuore JAMA Neurology- lehdessä julkaistu laaja selvitys osoittaa, että MS-tautia sairastavat ovat hyvin kiinnostuneita ruokavalioon sekä ravinto- ja vitamiinilisiin liittyvistä asioista. Usein taustalla on ajatus sairauden aiheuttamiin oireisiin ja jopa itse taudin ennusteeseen ulottuvasta vaikutuksesta. Teoreettisella tasolla tätä tukevia havaintoja onkin tehty, mutta vallitsevan näytön valossa varsinaisten hoitosuositusten antaminen on yhä haastavaa. Aiheen tarkempi perkaaminen uusien julkaisujen valossa onkin aiheellista.

JAMA Neurology:n katsausartikkeli kasaa yhteen myös ravinto- ja vitamiinilisien tutkimusnäyttöä. Aihetta sivuavia tutkimuksia on etenkin perustutkimustasolla runsaasti, mutta valitettavasti valtaosa potilastutkimuksista on liian pieniä ja vailla kaksoissokkoutettua ja usein myös lumekontrolloitua asetelmaa. Sen seurauksena tutkimustulosten arvo on parhaimmillaankin vähäinen. Artikkelin mukaan sekä biotiinin että D-vitamiinin osalta on käynnissä laajat satunnaistetut tutkimukset, jotka toivottavasti tuovat kaivattua lisätietoa valmisteiden tehoon MS-taudissa. Samansuuntaisia, mutta pienimuotoisempia tutkimussuunnitelmia on myös lipoiinihapon ja probioottien suhteen. Katsausartikkeli päätyy toteamaan, että tällä erää vain D-vitamiinin rutiininomaista käyttöä MS-potilailla voi pitää näyttöön perustuvana ohjeena. (1)

Toisessa kevään aikana julkaistussa katsausartikkelissa käydään tutkimusnäyttöä läpi vielä yksityiskohtaisemmin eri vitamiinien osalta. D-vitamiinin ohella yksi esille nousevista on A-vitamiini, jota pidetään potentiaalisena keskushermostoa suojaavana ja MS-tautiin liittyvää tulehdusta hillitsevänä aineena. Lisätutkimusnäyttöä aiheesta kuitenkin tarvitaan. Tällä erää ei myöskään tiedetä, minkälaista annosta MS-tautia sairastavan tulisi tätä vitamiinia käyttää. Oman haasteensa asiaan tuo myös A-vitamiinin rasvaliukoisuus – ylimäärin nautittu määrä kertyy siis rasvakudokseen ja liiallisesti käytettynä valmisteella voi olla myös terveysriskejä.

Vesiliukoisista B-ryhmän vitamiineista kiinnostavimpia ovat folaatti ja B12-vitamiini. Muutamat julkaisut vuosien varrelta viittaavat siihen, että näiden vitamiinien seerumipitoisuudet voivat MS-potilailla olla muuta väestöä matalampia. Koska molemmilla on monia mahdollisia vaikutuksia hermoston aineenvaihduntaan ja B12-vitamiinilla myös hermosäikeiden myeliinisuojan rakentumiseen, voi havainnoilla olla hoidollista merkitystä. Mutta myös näiden vitamiinien osalta suora hoidollinen vaikutus MS-tautiin on pääosin kiistanalaista. Vallitsevan näytön valossa onkin tärkeämpää tarvittaessa hoitaa ja ehkäistä näiden vitamiinien mahdolliset vajeet. (2)

D-vitamiinista on myös toukokuussa julkaistu erillinen meta-analyysi, jossa artikkelin kirjoittajat kävivät läpi kolme laajaa kirjallisuustietokantaa lokakuuhun 2017 mennessä julkaistujen satunnaistettujen ja lumekontrolloitujen kaksoissokkotutkimusten osalta. Tutkijat eivät havainneet D-vitamiinilisällä olleen tilastollisesti merkittävää vaikutusta MS-taudin aiheuttamaan etenevään haittaan tai pahenemisvaiheiden määrään. Aiemmin todetut D-vitamiinin aivojen magneettikuvien tulehdusmuutoksia hillitsevät vaikutukset eivät siis toistaiseksi ole saaneet selvää tukea kliinisistä tehomittareista. (3)

Aiemmin tutkimuspaloissa esillä olleen biotiinin osalta ei vielä kovasti odotettua lisänäyttöä mahdollisesta tehosta MS-oirekuvaan ole toistaiseksi saatu. Aiemminhan siis suuriannoksisen biotiinin (300 mg/vrk jaettuna kolmeen annokseen) on osoitettu yhdessä tutkimuksessa pienellä osalla käyttäjistä vajaan vuoden aikaikkunassa parantaneen pysyväksi luokiteltua liikuntahaittaa. Tulosten arvoa vähentävät valitettavasti muutamat tutkimukseen liittyvät laadulliset ongelmat sekä lääke- ja lumeryhmien pienet koot. Vastaavia havaintoja on esitetty kokousraportteina, mutta nämä ovat olleet potilasmääriltään vielä pienempiä sekä vailla satunnaistettua ja lumekontrolloitua asetelmaa. Myös täysin negatiivisia havaintoja tehon suhteen on raportoitu. Biotiinin arvellaan vaikuttavan vioittuneissa hermoradoissa jäljellä olevien solujen energia-aineenvaihduntaa tehostaen ja jopa hermosäikeiden myeliinisuojaa parantaen.

MS-tautia sairastavalle vitamiinilisien osalta tällä erää oleellista on mahdollisten vajetasoisten arvojen korjaaminen ja etenkin sairauden alkuvaiheessa riittävän D-vitamiinin saanti (tavoitteena D-25 seerumipitoisuus 85-100 nmol/l). Eri valmisteiden runsas ja kritiikitön käyttö ei varmasti ole perusteltua. Esimerkkinä mahdollisista yllättävistä riskeistä voi nostaa esiin 50 mg:n päiväannoksen ylittävään määrään B6-vitamiinia pitkäaikaisessa käytössä liitetyn kivuliaana tuntohäiriönä ilmenevän neuropatian.

Vitamiini- ja ravintolisistä tulee aina myös kertoa hoitavalle neurologille mahdollisten lääkeyhteisvaikutusten ja etenkin biotiinin osalta myös muutamiin laboratoriokokeisiin kohdistuvan virheriskin vuoksi. Näiden tuotteiden laadunvalvonta ei ole myöskään lääkkeiden tasoista, joten valmisteiden hankkiminen on syytä tehdä vain luotettavaksi arvioidulta taholta.

(1) Evans E et al. JAMA Neurol. 2018 Apr 23. Epub ahead of print
(2) Khosravi-Largani M et al. eNeurologicalSci. 2018 Jan 28;10:37-44
(3) Zheng C et al. Mult Scler Relat Disord. 2018 May 12;23:56-61.

Logo