Tutkimuspalat

• • Katsaus kuukautisten alkamisiän, raskauden ja imetyksen vaikutuksista MS-taudin ennusteeseen
  • MS-taudin aiheuttama haitta ei yhdisty sairaudelle altistavaan HLA-genotyyppiin
  • Varhainen tehokas MS-lääkitys estää merkittävästi taudin etenemistä

Tutkimuspaloissa kerrotaan MS-tautia koskevista tutkimuksista. Palstaa toimittaa LL, neurologian erikoislääkäri Juha Multanen.

***

Katsaus kuukautisten alkamisiän, raskauden ja imetyksen vaikutuksista MS-taudin ennusteeseen

MS-tautiin sairastuu tätä nykyä reilut kaksi kertaa enemmän naisia kuin miehiä. Syyt naisten lisääntyneeseen sairastumisriskiin eivät ole tiedossa, mutta immuunijärjestelmän erilaisuudet, osin hormonaalisistakin seikoista johtuen, ovat nousseet esiin yhtenä vaihtoehtona.

Toisaalta sairauden ennuste on useissa tutkimuksissa arvioitu naisilla miehiä paremmaksi, joskaan tulokset eivät ole olleet täysin yhdenmukaisia. Koska sairastuminen tapahtuu tavallisesti hedelmällisessä iässä, tutkijoita on jo vuosia kiinnostanut erityisesti lasten saamisen vaikutus taudin kulkuun.

Raskausajan tiedetään suojaavan MS-taudin pahenemisvaiheilta. Tämä vaikutus korostuu asteittain ja on korkeimmillaan kolmannella raskauskolmanneksella. Synnytyksen jälkeisen lapsivuodeajan taas tiedetään altistavan uusille oirejaksoille. Imetyksen osalta näyttö vaikutuksesta tautiaktiivisuuteen puolestaan on tähän asti varsin neutraalia.  (1, 2)

Muutamia vuosia sitten julkaistussa belgialaistutkimuksessa todettiin, että MS-diagnoosin jälkeen lapsen saaneilla sairauden aiheuttaman haitan todennäköisyys väheni ja ilmaantuminen viivästyi verrattuna niihin, jotka eivät olleet synnyttäneet. Myös ennen MS-diagnoosia lapsen saaneet pärjäsivät hekin sairauden suhteen paremmin kuin synnyttämättömät tässä aineistossa. MSBase-potilasrekisteristä tehdyssä tutkimuksessa kolme vuotta sitten puolestaan todettiin, että pistolääkehoidon (beetainterferonit tai glatirameeriasetaatti) aloituksen jälkeen vähintään yhden lapsen synnyttäneillä potilailla havaittiin kymmenen vuoden seurannan aikana neurologisen voinnin säilyneen parempana muihin tutkimuksen vertailuhenkilöihin nähden. Huomionarvioista oli lisäksi se, että potilaiden raskaana ilman lääkehoitoa ”viettämä” aika tarjosi jopa paremman suojan sairauden aiheuttamaa haittaa kohtaan kuin suhteutettuna yhtä kauan kestänyt pistoslääkitys. (3, 4)

Alkuvuodesta julkaistiin uusi, tilastollisen analyysin keinoin aiheeseen pureutuva monikeskustutkimus. Siinä selvitettiin kuukautisten alkamisiän, raskauksien ja imetyksen vaikutusta todennäköisyyteen, jolla uusi pahenemisvaihe tai uudet magneettimuutokset ilmaantuivat ensimmäisen MS-tautiin viittaavan oirejakson jälkeen. Lisäksi arvioitiin seurannassa ilmaantuvan, pysyvän neurologisen haitan todennäköisyyttä suhteessa edellä mainittuihin kriteereihin.

Aiemmat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että MS-taudin ilmaantumisen todennäköisyys korreloi varhaisella iällä alkaneisiin kuukautisiin. Tässä 501 naispotilaan aineistossa tällaista yhteyttä ei kuitenkaan voitu osoittaa. Kuukautisten alkamisiällä ei myöskään havaittu taudin kulkua ennustavaa vaikutusta. Synnyttäneillä naisilla saatiin viitteitä suojavaikutuksesta MS-taudin sairastumisriskiin ja myös ilmaantuneen sairauden etenemisen osalta, mutta nämä havainnot eivät säilyneet kaikissa tilastollisissa arviointimalleissa. Mahdollinen imetys ei tässä tutkimuksessa muokannut sen paremmin sairauden ilmaantumisriskiä kuin ennustettakaan. (1)

Imetyksen mahdollisesta suojavaikutuksesta MS-taudin pahenemisvaiheisiin julkaistiin alkuvuodesta kattava asiantuntija-arvio. Sen mukaan vallitsevan tutkimusnäytön pohjalta on viitteitä siitä, että imetys voi estää lapsivuodeajan pahenemisvaiheita, mutta on myös tutkimuksia, joissa tätä yhteyttä ei ole havaittu. Kirjoittajat ehdottavatkin, että sitovan näytön puuttuessa hoidolliset ratkaisut koskien mahdollista lääkehoidon aloitusta imetyksen sijasta, tulisi toistaiseksi tehdä potilaskohtaisesti etenkin aiempaa sairaushistoriaa peilaten. (5)

MS-taudin yhteys hormonaalisiin seikkoihin lienee moninainen, eikä varsinkaan yksilötasolla kovinkaan luotettavasti arvioitavissa. Vaikutelmana on kuitenkin edelleen se, että etenkään raskaudet ja lasten saanti eivät nykytiedon valossa ainakaan altista sairastumiselle tai heikennä sairauden ennustetta. Imetyksen vaikutus sairauden aktiivisuuteen lienee vallitsevan tiedon valossa siis varsin neutraali, mutta sen suhteen ei silti yleispätevää ohjeistusta ole mahdollista antaa.

 Lähteet:

• Zuluaga MI et al.: Menarche, pregnancies and breastfeeding do not modify long-term prognosis in multiple sclerosis. Neurology 2019 Mar 1.
• MS-tauti. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2019 
• D´hooghe MB et al: Long-term effects of childbirth in MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010 Jan;81(1):38-41.
• Jokubaitis VG et al: Predictors of long-term disability accrual in relapse-onset multiple sclerosis.Ann Neurol. 2016 Jul;80(1):89-100. doi: 10.1002/ana.24682. Epub 2016 Jun 1.
• Portaccio E, Amato MP: Breastfeeding and post-partum relapses in multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2019 Feb 22

***

MS-taudin aiheuttama haitta ei yhdisty sairaudelle altistavaan HLA-genotyyppiin

MS-tautia pidetään kulultaan hyvänlaatuisena, kun sairastavan pysyvää neurologista haittaa kuvaava EDSS-luokitus yltää korkeintaan tasolle kolme, aikaisintaan viidentoista vuoden kuluttua sairauden alusta.

Kyse on kuitenkin kiistellystä käsitteestä. Ensinnäkään EDSS-asteikko ei kovinkaan herkästi tunnista kaikkia potilaan hyvinvoinnin kannalta merkittäviä oireita, kuten lieviä muistivaikeuksia tai poikkeavaa uupuneisuutta. Toiseksi luokitus ei huomioi lainkaan taustalla mahdollisesti tapahtuvia muutoksia aivojen tai selkäytimen magneettikuvauksissa. Näillä puolestaan voi olla myöhempää ennustevaikutusta, vaikka ne alkuun aiheuttaisivatkin vain vähän tai eivät lainkaan oireita.

Joka tapauksessa ruotsalaistutkijat käyttivät edellä mainittua kriteeristöä analysoidessaan maansa valtakunnallisesta potilasrekisteristä kaikkiaan 11 222 potilaan tietoja, tavoitteenaan arvioida hyvälaatuiseksi luokiteltuun taudinkulkuun linkittyneitä piirteitä. 2 420 potilasta täytti hyvänlaatuisen MS-taudin määritelmän. Tähän potilasjoukkoon kuului keskimääräistä enemmän naisia sekä niitä, joilla sairaus oli alkanut jo nuorella iällä. Hyvänlaatuiseksi luokitelluilla potilailla oli lisäksi vähemmän pahenemisvaiheita kuin muilla potilailla ensimmäisten 2–5 sairausvuoden aikana. Tässä potilasryhmässä myös ensimmäisestä pahenemisvaiheesta toipuminen oli useimmiten täydellistä. (1)

Vuonna 2016 julkaistu amerikkalaistutkimus päätyi aikanaan varsin samankaltaisiin tuloksiin. New Yorkin osavaltion potilasrekisteristä kerätyssä, yli 6 000 potilaan aineistossa näet havaittiin, että naissukupuoli ja nuorena alkanut sairaus ennustivat hyvänlaatuista taudinkulkua jatkoseurannassa. Samanlainen suojavaikutus liittyi myös jo lähtötilanteessa käytössä olleeseen ja läpi seurannan jatkuneeseen MS-lääkitykseen. Jos lääkehoito keskeytyi seurannan alkuvaiheessa, oli näiden potilaiden ennuste jonkin verran heikompi eikä tällöin juurikaan eronnut niistä, joilla lääkitystä ei ollut alun perinkään. Lääkehoidon lisäksi ainoa hyvänlaatuisena säilynyttä taudin kulkua seurannassa ennustanut seikka amerikkalaisaineistossa oli pitkä taudin kesto. (2)

Nyt alkuvuodesta raportoidussa ruotsalaistutkimuksessa arvioitiin myös MS-taudille altistavan HLA-geelialleelin (DRB1*15:01) sekä sairaudelta suojaavan HLA-tyypin (A*02:01) esiintyvyyttä hyvänlaatuista tautimuotoa potevilla muihin potilaisiin verrattuna. Näiden geenien osalta ryhmien välillä ei todettu merkittäviä eroja. Ruotsalaistutkijoiden loppupäätelmä olikin se, että taudinkulkua ohjaavat ilmeisimmin erilaiset ympäristötekijät, sekä perimän osalta muut kuin valkosolujen pintavalkuaisaineita koodaavat HLA-geenit. (1)

Lähteet:

• Crielaard L et al. Factors associated with and long-term outcome of benign multiple sclerosis: a nationwide cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2019 Mar 1.
• Zivadinov R et al: Factors associated with benign multiple sclerosis in the New York State MS Consortium (NYSMSC). BMC Neurology (2016) 16: 102.

***

Varhainen tehokas MS-lääkitys estää merkittävästi taudin etenemistä

Viime syksyn ECTRIMS-kokouksessa ja alkuvuoden ensimmäisissä tutkimuspaloissakin esillä olleet MS-taudin lääkehoidon aloitukseen liittyvät erilaiset hoitostrategiat olivat jälleen esillä tuoreessa JAMA Neurology:ssa julkaistussa brittitutkimuksessa.

Tutkimuksessa käytiin läpi Lounais-Walesin alueen potilasarkistot vuosilta 1998–2017. Mukaan saatiin kaikkiaan 720 potilaan tiedot ja heistä lopulliseen analyysiin kelpuutettiin 592. Potilaat jaettiin ensimmäisen aloitetun MS-lääkityksen mukaan joko varhaista tehokasta lääkehoitoa saaneisiin (104 potilasta) tai eskalaatioryhmään (488 potilasta). Varhaiseksi tehokkaaksi hoidoksi luokiteltiin alemtutsumabi ja natalitsumabi, kun taas muut lääkevalmisteet (beetainterferonit, glatirameeriasetaatti, dimetyylifumaraatti, fingolimodi ja teriflunomidi) kuuluivat jälkimmäiseen joukkoon.

Koska kyseessä oli retrospektiivinen analyysi tosielämän aineistosta, alemtutsumabia tai natalitsumabia saaneilla sairaus oli odotetusti selvästi sekä kliinisesti että radiologisesti aktiivisempi, kuin muita lääkkeitä ensi linjassa saaneilla. Jälkimainitussa ryhmässäkin hoitoa jouduttiin tehostamaan 58 potilaalla (11,9 %), tyypillisesti sairauden lääkehoidon läpi aiheuttamien pahenemisvaiheiden vuoksi. Tämä tapahtui keskimäärin 2,4 vuoden kuluttua hoidon alusta lukien.

Tutkimuksen ensisijainen päämäärä oli selvittää, miten ensimmäinen lääkehoito vaikutti viiden vuoden seurannassa ilmaantuneeseen haitta-asteen muutokseen EDSS-asteikolla mitattuna. Toissijaisena tavoitteena oli arvioida mahdollista ajallista eroa uuden pysyvän haitan ilmaantumisen osalta ryhmien välillä.

Viiden vuoden seurannassa varhaisen tehokkaan hoidon ryhmässä EDSS-muutos oli keskimäärin vain 0,3 pistettä, kun taas verrokkiryhmässä se oli 1,2 pistettä. Ero oli tilastollisesti merkittävä myös kaikkien tutkittujen eri muuttujien kera arvioituna. Alemtutsumabia tai natalitsumabia saaneilla pysyvää uutta haittaa todettiin keskimäärin kuuden vuoden kuluttua hoidon alusta (vaihteluväli 3,17–9,16 vuotta). Muita lääkevalmisteita alkuun saaneilla tähän meni sen sijaan keskimäärin 3,14 vuotta (vaihteluväli 2,77–4,00 vuotta). Jälkimainitussa ryhmässä tulos ei merkittävästi muuttunut myöskään niillä, joilla hoitoa seurannassa tehostettiin. Tällä kertaa ryhmien välinen ero jäi kuitenkin vaille tilastollista merkittävyyttä monimuuttuja-analyysin jälkeen.

Ajallisesti kertyvä haitta lääkehoidon aikana oli molemmissa ryhmissä selvästi ikäriippuvainen ilmiö. Tutkijat päättelivätkin, että MS-taudin varhaisvaiheessa kertyvä haitta yhdistyy sairauden aiheuttamiin pahenemisvaiheisiin ja näihin vaikuttava lääkehoito puolestaan korreloi teholtaan potilaan ikään. Mitä nuorempi potilas, sitä tehokkaampi vaste.

Tutkimusryhmien välillä todettu ero EDSS-pisteiden muutoksen osalta selittyi tutkijoiden mukaan todennäköisesti pääosin sillä, että teholtaan miedommilla lääkevalmisteilla aloittaneilla potilailla haittaa ehti kertyä ennen tehokkaampaan hoitoon siirtymistä. Hoidon tehostuksen jälkeen näilläkin potilailla teho uusien pahenemisvaiheiden estossa oli käytännössä yhtä hyvä kuin niillä, jotka olivat saaneet tehokkaita lääkeitä heti taudin alusta alkaen.

Tutkimus on puutteistaan huolimatta mielenkiintoinen. Se osoittaa, että vaikka sairaus alkaa aktiivisena, voidaan tehokkaalla hoidolla merkittävästi vaikuttaa tulevien vuosien ennusteeseen. Tutkimus korostaa myös aktiivista lääkehoidon tehon seurantaa. Tämä tulee ulottaa kliinisen kuvan (mahdolliset pahenemisvaiheet) ohella myös aivojen magneettimuutoksista tehtyyn taudin tausta-aktiivisuuden arvioon.

Lähde:

• Harding K et al. Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2019 Feb 18